痛风的药物治疗进展

孙锡芹 李顺兰 王玉玲

作者单位：132001 吉林市第二中心医院

痛风属于代谢性风湿病范畴，严重者致关节畸形、尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石、肾功能不全。痛风的药物治疗应按临床期分进行，遵循个体化原则。本文对痛风药物治疗进展情况进行综述，促进临床正确合理用药。

1 急性发作期的药物治疗进展

痛风急性发作时不一定血尿酸升高，为避免血尿酸水平波动过大，正使用降尿酸药物者不要停用，未使用降尿酸药物者不要使用。主要用秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素；主张这三种药应早期、足量使用，见效后逐渐减停。各种非甾体抗炎药均可有效缓解急性痛风症状，现已成为一线用药。

1.1 非甾体抗炎药 ①非选择性非甾体抗炎药 如吲哚美辛，常见不良反应是胃肠道症状，有活动性溃疡者禁用，伴肾功能不全者慎用；②选择性环氧化酶- 2 （COX - 2）抑制剂 胃肠道不良反应显著低于传统非选择性非甾体抗炎药，但应注意其心血管的不良反应。包括美国辉瑞公司生产的塞来昔布和伐地考昔；默沙东制药的依托考昔（安康信），已被批准用于急性痛风性关节炎的治疗。

依托考昔作为一种新型选择性COX-2抑制剂,治疗痛风的疗效与吲哚美辛相似，每日口服120 mg，胃肠道不良反应发生率明显降低，有潜在的心脏毒性作用。

1.2 秋水仙碱 是有效治疗痛风急性发作的传统用药，目前倾向于对痛风急性发作者低剂量治疗方案（即0.5 mg,2次/d）,尤其是老年人和肾功能较差者。不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、骨髓抑制、肝细胞坏死及神经系统毒性、精子减少、脱发及伸舌样白痴等,且其有效剂量和中毒剂量相近，年老体弱、肝肾功能异常、心血管及肠道疾病患者应慎用。因静脉用秋水仙碱副作用大，多例死亡病例报告，于2008年在美国撤市；国内禁止静脉使用秋水仙碱。

1.3 糖皮质激素或促肾上腺皮质激素 严重的急性痛风发作伴有较重全身症状而秋水仙碱或非甾体抗炎药治疗无效者,可采用或合用糖皮质激素或促肾上腺皮质激素（ACTH）。急性痛风时口服糖皮质激素有效（一般每日泼尼松30～50 mg，连用5 d），伴有中重度慢性肾病的首选。对于急性痛风可以关节腔内注射糖皮质激素和全身用促肾上腺皮质激素（ACTH）。

1.4 生物制剂 诺华公司开发并上市的注射用IL-1β滞剂canaki-numab（Ilaris, 即人抗IL-1β单克隆抗体）较秋水仙碱更能显著地降低痛风患者急性发作率,更持久地预防痛风的急性发作。目前, 本品用于防治痛风急性发作的研究已进入II 期临床试验阶段。

2 发作间歇期和慢性期的药物治疗

旨在长期有效的使血尿酸水平<6 mg/dl；应在急性痛风发作平息至少2周后，小剂量开始，逐渐加量，根据降尿酸的目标水平在数月内调至最小有效剂量并长期甚至终生维持。单一药疗效不佳可合用两类降尿酸药。在降尿酸治疗之初，需要同时口服秋水仙碱或非甾体抗炎药预防痛风发作。维持至少1个月。目前临床降血尿酸首选抑制尿酸生成类药物-别嘌醇。

2.1 抑制尿酸生成药:通过抑制黄嘌呤氧化酶（XO），阻断次黄嘌呤、黄嘌呤转化为尿酸，减少尿酸生成。适用于尿酸生成过多者,或不适于使用促进尿酸排泄药者，我国目前只有别嘌醇一种。

①别嘌醇初始剂量为100 mg/d，以后每2至4周增加100 mg，直100 mg～200 mg，3次/d。300 mg以内也可1次/d，超过300 mg分次口服。一日最大剂量800 mg。主要副作用:胃肠道反应、皮疹、药物热、骨髓抑制、肝肾功能损害等，偶有严重的超敏反应综合征。对于肾功能不全者，应根据肾小球滤过率减量使用。定期检查肝肾功能、血尿常规等；②奥昔嘌呤:为别嘌醇的活性代谢物,其药理作用与别嘌呤相似,但对黄嘌呤氧化酶有更强的抑制作用。适用于别嘌呤醇治疗无效者。

2.2 非布索坦 新型的非嘌呤类XO抑制剂。1次/d 40～120 mg。具有非嘌呤分子结构，对黄嘌呤氧化酶的抑制更具有特异性，疗效优于别嘌醇。为控制药费支出，目前只用于别嘌醇过敏、不耐受、治疗失败或不能应用促尿酸排泄类药物或该类药物无效者。可升高经XO 代谢的药物如硫唑嘌呤、巯嘌呤和茶碱的血药浓度, 发生严重的毒性，禁用于接受上述药物者；与秋水仙碱、地昔帕明、氢氯噻嗪、华法林、吲哚美辛、萘普生联合使用时, 不需调整这些药物的剂量。因主要通过肝脏代谢,而不依赖肾脏排出，对轻、中度肾功能不全者是安全有效的。不良反应大多轻微, 具有自限性,主要有肝功能异常,其他有腹泻、头痛、关节及肌肉骨骼系统症状。有关研究显示服用非布索坦的患者有较高的心血管事件发生率。

2.3 促尿酸排泄药 主要用于尿酸排泄减少型，以及对别嘌醇过敏或疗效不佳者。由于这类药可以升高酸性尿中结石的形成，慎用于存在尿路结石或慢性尿酸盐肾病的患者，急性尿酸性肾病禁用。在用药期间，特别是开始用药数周内应碱化尿液。如碳酸氢钠1～2 g,3次/d，使尿pH保持在6.5左右（但不可过碱，以防钙质结石形成），并嘱大量饮水，保持尿量。

①丙磺舒和苯磺唑酮:适用于于肾功能良好者;②苯溴马隆:是目前国内主要使用的促尿酸排泄药，可用于轻、中度肾功能不全，在Ccr<20 ml/min时无效。初始剂量25 mg，1次/d，渐增至50～100 mg，1次/d。根据血尿酸水平调整至维持量，并长期用药。不良反应较少，包括胃肠道反应如腹泻，偶见皮疹、过敏性结膜炎及粒细胞减少等，有潜在的肝毒性作用。

2.4 “生物”尿酸酶制剂 生物合成的尿酸氧化酶将尿酸氧化为更易溶解的尿囊素等排除体外。目前主要有重组黄曲霉菌氧化酶、聚乙二醇化重组尿酸氧化酶。两者均有快速、强大的降尿酸作用，主要用于重度高尿酸血症、难治性痛风、肿瘤溶解综合征、有痛风石并可能逐渐溶解的患者。因降尿酸作用快，易诱发痛风急性发作；这类药具抗原性，尤其前者，易引起超敏反应和耐药。短期和长期的安全性都未确定，目前欧美仅批准治疗肿瘤溶解综合征（时间不超过1个月）。

2.5 兼有降尿酸作用的药物 单用氯沙坦和非诺贝特或与降尿酸药对于控制和预防高血压和高血脂患者的高尿酸血症有辅助疗效，但该疗法尚无充足的试验。

3 前景与展望

随着痛风尤其原发性痛风分子发病机制的揭示,人们发现了尿酸转运体新靶点,利用此靶点进行抗痛风药物的研究和开发,将会出现一些新型药物。