三维适形放疗在原发性肝癌治疗中的应用进展

宁雪坚,于洪波

(1柳州市中医院,广西柳州 545001;2南方医科大学附属小榄医院)

早期原发性肝癌以手术切除为主,但临床上中晚期肝癌占绝大多数,无法进行手术治疗。近年来,随着放疗设备、计算机及影像技术的发展,以及对肝癌生物学特性认识的加深,三维适形放疗(3-DCRT)技术在肝癌治疗中得到广泛应用。现将3-DCRT在原发性肝癌治疗中的应用进展情况综述如下。

1 肝癌3-DCRT的生物学基础和剂量

1.1 肝脏的放射耐受性 正常肝脏是放射敏感器官,其放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾组织。研究表明,全肝、1/3肝、1/3～2/3肝的放射耐受量分别为 30Gy/3～4周、66.0～72.6Gy/4～5周、48.0～52.8 Gy/3～4周,全肝照射＞40Gy时有 75%的患者会出现肝功能不全[1]。即正常肝组织的放疗耐受剂量与其受到放疗的体积有关,肝脏受照射体积越小,其放疗耐受剂量越大。Dawson等[2]提出,对于原发性肝癌及转移性肝癌,3-DCRT后放射性肝病(RILD)的发生率为 5%时所对应的全肝平均照射剂量分别为32 Gy和37 Gy(1.5Gy/次,每周5次),单次剂量为2 Gy时全肝平均照射剂量分别为28 Gy和32Gy。Robertson等[3]利用三维剂量体积直方图(3DDVH)观察照射剂量与靶区及正常肝组织的关系,认为当受照“正常”肝组织体积小于肝脏体积的33%及占肝脏体积的 34%～67%时,靶区照射剂量分别为66.0～72.6Gy及48.0～53.8 Gy时是安全的。梁世雄等[4]分析原发性肝癌行3-DCRT后RILD的影响因素,结果显示肝硬化分级是独立预后因子。因此,肝脏的放射耐受性与肝脏受照射体积的大小、照射剂量、是否有慢性肝炎、肝硬化背景以及是否作过化疗等因素有关。

1.2 照射剂量与效应关系 肝癌的放疗技术经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射等过程,但疗效均不满意。因为肝脏的放射耐受量低于肝癌组织的放疗根治量,这些放疗常规技术提高肿瘤照射剂量的同时,必然带来周围正常组织的过量照射而导致严重并发症。3-DCRT技术在给予肝癌靶区高剂量照射的同时,显著减少了正常肝组织和周边正常器官的受照剂量。Park等[5]分析 158例原发性肝癌患者接受3-DCRT后的剂量与效应关系,结果显示,靶区照射剂量 ＜40 Gy、40～50 Gy、＞50Gy时的有效率分别为 29.2%、68.6%、 77.1%,随照射剂量的增加,有效率明显提高,而肝毒性反应的发生率分别为4.2%、5.9%、8.4%,胃肠道反应的发生率分别为4.2%、9.9%、13.2%。多变量分析表明,照射剂量是惟一影响有效率的因素,虽然剂量增加后并发症亦有相应增加,但均在可耐受范围之内。

2 原发性肝癌3-DCRT的可行性

放射生物学研究表明,正常肝细胞 α/β值为 1～2,属于晚反应组织;原发性肝癌细胞的α/β值为11.2 Gy,这一数值相当于低分化鳞癌的数值[6]。因此,原发性肝癌属于放射敏感肿瘤,其放射致死量为 60Gy/6周。3-DCRT是通过共面或非共面高能射线束入射形状的调整,形成与靶区三维空间形状相符合的剂量分布,这为在减少正常组织损伤的同时加大肿瘤照射剂量提供了可能。采用3-DCRT,可以将肝癌的放疗剂量提高到70 Gy或更高。

3 3-DCRT在原发性肝癌治疗中的应用

2.1 单纯3-DCRT 曾昭冲[7]认为,肝癌放疗的禁忌证为肝功能Child C级患者,只要不是禁忌证就应该考虑包括放疗在内的综合治疗。对于一般情况较好、肝功能基本正常、无腹水或少量腹水、无黄疸或有因第 1肝门和肝门淋巴结转移的患者,可行根治性3-DCRT。但单纯用3-DCRT治疗原发性肝癌的报道不多,多用于小肝癌的治疗。吴德华等[8]对42例小肝癌患者行 3-DCRT治疗,肿瘤局部缓解率为83.3%,1、2、3年生存率分别为 100%、90.48%、78.57%,平均生存时间 48.7个月。陆海杰等[9]对 81例中晚期肝癌进行3-DCRT治疗,单次剂量4～8 Gy,隔日1次,总剂量40.0～57.6 Gy,总有效率 76.5%,1、2、3年生存率分别为70.6%、40.9%、33.0%。

2.2 3-DCRT与肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合应用 马晴等[10]的一项关于3-DCRT联合TACE治疗原发性肝癌疗效的Meta分析,共收集了 2009年 2月以前的 9篇文章、624例患者,随访均在 12个月以上,结果显示,3-DCRT联合TACE治疗原发性肝癌。近期缓解率(CR+PR)及1、2、3年生存率均优于单纯TACE治疗(P＜0.01),而在治疗后的不良反应方面两者相近(P＞0.05)。另外一项Meta分析[11],共收集了 1999～2009年的 8项临床研究、583例患者, 3-DCRT联合TACE治疗组263例,单纯TACE组320例,结果显示,前者 1、2年生存率高于后者。居小萍等[12]对 65例初治原发性肝癌患者行3-DCRT,结果表明单纯3-DCRT组与3-DCRT联合TACE组的近期有效率无差异。因此,3-DCRT和TACE联合应用治疗原发性肝癌,其近期和远期疗效均优于单独应用TACE者,但是否优于单独应用3-DCRT的疗效,有待进一步研究。

2.3 合并门静脉癌栓的 3-DCRT 原发性肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)发生率较高。目前常用治疗PVTT的方法有外科手术、介入治疗、放射治疗等,但大部分伴有癌栓的患者已失去手术治疗的机会,能够进行门静脉手术取栓的患者极少,目前手术治疗PVTT的效果也并不理想,而且介入栓塞和手术切除均不宜用于门静脉主干已完全阻塞的癌栓患者。3-DCRT技术能够精确定位,精确治疗,可给予癌栓部位较高照射剂量,使癌栓缩小,甚至完全消退。朱小东等[13]使用大分割3-DCRT治疗原发性肝癌伴PVTT者34例,分割剂量4～8 Gy/次,肿瘤剂量38～63Gy,3次/周,有效率为76%(26 /34),患者 1、2、3年生存率分别为 36%、19%、13%,中位生存时间为 8.4个月。宁雪坚等[14]对 33例原发性肝癌伴PVTT者行3-DCRT,常规分割,放疗量36～60 Gy,癌栓消退率为 69.7%,患者 1、2、3年生存率分别为 41.54%、23.74%、7.91%,中位生存时间为 12.6个月。

4 放射性肝损伤及其影响因素

RILD是一种严重的放射性肝损伤,是肝癌放射治疗的主要并发症,也是影响肝癌3-DCRT耐受量的主要因素。中国台北 Cheng等[15]的一组研究表明,肝脏平均照射剂量达25 Gy时肝癌患者出现了晚期肝脏放射毒性反应(≤20 Gy的患者未出现晚期肝脏放射毒性反应),同时也指出肝脏平均照射剂量与RILD的发生显著相关。Cheng等[16]对89例肝癌患者行3-DCRT后,发现65例HBV携带者RILD的发生率为24.6%(16/65),非HBV携带者为4.2%(1/24),多因素分析显示,HBV感染及肝硬化是影响肝脏耐受剂量的因素,表明肝功能状态差的患者容易发生RILD。因此,临床上在予肝癌患者设计治疗计划时,应综合考虑照射剂量、照射体积这些因素,务必保留一部分正常肝组织不受照射,并应充分考虑肝脏的功能状态,避免RILD的发生。

综上所述,3-DCRT通过改善剂量分布,提高了靶区的照射剂量,减少了周围正常组织的照射,用于原发性肝癌的治疗,可提高肿瘤局部控制率和患者生存率,延长生存期,与TACE联合应用具有更好的疗效。我国肝癌患者有肝炎和肝硬化者比较多,对于肝功能状态不好的患者,其分割方式和放射剂量还有待于探讨。

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