尾加压素Ⅱ及其与动脉粥样硬化关系的研究进展

(承德医学院病理生理学教研室，河北承德067000)

尾加压素Ⅱ(UⅡ)最早是从鱼的脊髓尾部下垂体中分离出的生长抑素样环肽，是目前已知最强的缩血管活性肽。人体中一种孤立的受体G蛋白偶联受体14(GPR14)是UⅡ的特异性受体，主要分布于心血管系统。UⅡ与其受体GPR14结合构成UⅡ/UT系统，可引起一系列生物学效应。近年来国内外大量研究表明，UⅡ对循环血流动力学的效应以及对血管壁及其细胞的作用可能是促进动脉粥样硬化(AS)发生、发展的一个重要因素之一。现将UⅡ在AS发生、发展的作用进展综述如下。

1 UⅡ的结构、分布及生物学效应

1.1 UⅡ的结构 尾加压素最早分为4种，即UⅠ、UⅡ、UⅢ和UⅣ，但后来证实UⅢ实际上是UⅠ和UⅡ的混合物，UⅣ为精氨酸加压素。其中UⅠ为41个氨基酸残基组成的多肽，属肾上腺皮质激素家族。UⅡ典型的结构特点如下:①分子结构中有一对半胱氨酸残基构成的二硫键(Cys-Cys)，起稳定肽链作用;②六肽环状结构前有一酸性氨基酸残基(谷氨酸或天冬氨酸);③羧基末端有一个疏水的氨基酸残基(缬氨酸或异亮氨酸)［1］。不同物种UⅡ的结构不同，人尾加压素Ⅱ(hUⅡ)在1998年首次从人体中被克隆出来，由11个氨基酸残基组成;而鱼和蛙的UⅡ分别由12和13个氨基酸残基组成。其差别主要在氨基端的前5～7个氨基酸，但UⅡ羧基末端环状六肽结构序列(半胱氨酸—苯丙氨酸—色氨酸—赖氨酸—酪氨酸—半胱氨酸)则具有高度保守性，是UⅡ的生物活性中心［2］。

1.2 UⅡ的分布 UⅡ分布具有种属普遍性，从软体动物到哺乳动物均有存在。在鱼类广泛分布于尾部神经分泌系统。在蛙类主要分布于延髓和尾部脑垂体的运动神经元［3］。UⅡ在胚胎期大鼠骶骨水平运动神经元高度表达、在颈部和胸部水平仅有微量表达，在幼鼠全身各水平运动神经元表达均增加，成年后主要表达于脑干和脊髓。在人类，hUⅡ主要分布于脊髓，其次为脑，肾、脾、小肠、胸腺、前列腺亦有少量分布。研究证实，在冠状AS斑块、富含脂质沉积的血管平滑肌细胞(VSMC)和巨噬细胞均有hUⅡ高表达［4］。

1.3 UⅡ的生物学效应 ①收缩血管用:UⅡ对人类和动物的血管表现出强大的收缩效应，其血管收缩作用是内皮素-1(ET-1)的10倍以上。UⅡ的收缩作用存在明显“种属差异”和“解剖差异”，如可引起大鼠胸主动脉收缩，而不能引起腹主动脉、股动脉及肾动脉收缩;对小鼠主动脉无明显收缩作用;对狗有致冠状动脉选择性痉挛作用;在灵长类动物可引起动脉血管广泛收缩，但对静脉血管效应较差［5，6］。上述差异的原因可能与UⅡ受体GPR14不同表达或细微差别有关，亦或与GPR14亚型不同有关。UⅡ的缩血管作用不需要内皮介导，并与其他血管活性物质有协同作用。②舒张血管:UⅡ引起血管舒张的确切机制尚不明确，可能与其受体主要表达于内皮细胞或与受体结合后刺激NO产生有关。无收缩反应的血管在去除内皮和应用一氧化氮合酶(NOS)抑制剂后呈现血管收缩反应，提示UⅡ的血管舒张作用具有内皮依赖性。③促进丝裂:大量研究证实，UⅡ是一种内源性丝裂原，能促进细胞增殖。同剂量UⅡ对不同细胞的作用强弱不同，其促进增殖效应依次为心肌成纤维细胞＞气道平滑肌细胞＞肾系膜细胞＞VSMC，高浓度UⅡ对心肌成纤维细胞增殖的刺激作用明显减弱［7］。UⅡ的促丝裂作用与其他丝裂原有协同作用，且可为G-蛋白灭活剂GDP-β-S所抑制，提示其促丝裂作用可能由GPR14介导。

2 UⅡ与AS

AS是与多种危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟及脂蛋白异常等有关的动脉慢性炎症性疾病，多种因素在AS发生机制中起关键作用。大量证据表明，UⅡ可能直接或间接参与AS发生、发展。

2.1 UⅡ在AS组织中的表达 Douglas等［8］采用免疫扩散法观察到人心肌组织、冠状AS斑块及脂质沉积的平滑肌细胞和巨噬细胞丰富区域富含UⅡ。张丽芳等［9］发现，严重冠脉病变患者血浆UⅡ水平显著升高，并且与冠脉病变程度呈明显正相关。李康等［10］发现，大鼠胸主动脉损伤后局部UⅡ表达增强;外源性UⅡ可促进新生内膜平滑肌细胞增殖和胶原表达，加重血管狭窄，提示UⅡ参与损伤后修复过程。Bousette等［11］发现，在AS斑块周围的炎性细胞、VSMC和内皮细胞中UⅡ均呈高表达，其中淋巴细胞主要表达UⅡmR-NA，而单核细胞和巨噬细胞则主要表达GPR14 mRNA。

2.2 UⅡ促进AS发生、发展的细胞信号通路 UⅡ可通过激活多种信号通路发挥生物学作用参与AS的发生［12］。

2.2.1 收缩血管细胞信号通路 ① RhoA/Rho激酶依赖性信号转导通路:UⅡ可激活动脉平滑肌中的Rho激酶，诱导动脉平滑肌收缩反应，此反应可被RhoA抑制剂TATC3及Rho激酶抑制剂所阻断［12］。RhoA/Rho激酶依赖通路可能作用机制是诱导肌纤蛋白轻链磷酸酶的磷酸化。②Ca2+介导的通路:UⅡ与GPR14结合后主要通过电压依赖性和电压非依赖性Ca2+通道促进Ca2+内流，引起胞质内Ca2+升高而发挥收缩效应。研究证实，UⅡ能以剂量依赖性方式促进大鼠主动脉环收缩增强，且Ca2+通道阻断剂维拉帕米可阻断此效应。

2.2.2 舒张血管细胞信号通路 ①NOS/NO途径:NOS/NO是调节血管舒张的主要通路，而NO是其主要的舒张因子。研究发现，小剂量UⅡ能以剂量依赖性方式直接激活NOS(以cNOS为主)，表现为增加血管组织 NO生成和组织cGMP含量，此作用可为NOS特异性抑制剂左旋硝基精氨酸LNNA所拮抗。

2.2.3 促丝裂信号通路 ① 蛋白激酶C(PKC)和丝裂素活化蛋白激酶途径:在大鼠主动脉VSMC中加入PKC阻断剂H7及丝裂素活化蛋白激酶阻断剂PD98059，结果发现UⅡ对VSMC的促丝裂效应被阻断。推测UⅡ的促丝裂作用可能由PKC和丝裂素活化蛋白激酶途径介导。②黏着斑激酶(fFAK)途径:fFAK是一种非受体型酪氨酸激酶，主要参与整合素介导的信号转导，对细胞迁移和增殖具有重要作用。研究发现，UⅡ在10－8～10－6mol/L浓度均可激活 FAK、促进VSMC增殖，且这种作用不依赖于细胞骨架蛋白的完整性，可能与FAK介导的信号转导有密切联系。

2.3 UⅡ与其他因素在AS发生中的协同作用 UⅡ能与致AS危险因素中的过氧化氢、溶血磷酯酰胆碱、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)及5-羟色胺等发生协同作用，诱导主动脉VSMC增殖［13］。已有报道，低浓度ox-LDL能够上调VSMC内GPR14 mRNA表达，用10 nmol/L UⅡ和100μg/L ox-LDL可协同促进兔VSMC DNA合成。最近还发现，UⅡ与5-羟色胺可经过酪氨酸激酶-MAPK途径协同促进VSMC增殖;UⅡ与促血管生成素Ⅱ(AngⅡ)同时孵育去除内膜的大鼠主动脉肌条，其缩血管效应较单用UⅡ或AngⅡ孵育明显增强。

2.4 UⅡ受体拮抗剂Urantide与AS Urantide是在h UⅡ基础上衍生的、被认为目前最有效的肽类UⅡ受体拮抗剂。Urantide保留了h UⅡ中4～11氨基酸序列的最小活性单位，并进行三元取代，结构简式为［Pen5-DTrp7-Orn8］。其作用特点:①与重组人、猴、鼠等多种动物的UⅡ受体均具有相当高的亲和力;②为强有力的UⅡ受体竞争性拮抗剂，拮抗效应较其他化合物高50～100倍;③ 拮抗作用具有高度选择性，只对抗UⅡ产生的缩血管效应，而不影响去甲肾上腺素、ET-1等的致痉挛作用［14］。在离体大鼠主动脉实验中，Urantide能竞争性拮抗UⅡ对大鼠胸主动脉的收缩作用，显著抑制UⅡ诱导的人单核细胞源性巨噬细胞胆固醇酰基转移酶-1活性上调，从而阻止其形成泡沫细胞。

3 结语

随着对特异性、高亲和力UⅡ受体拮抗剂研发的深入，UⅡ及其受体在心血管系统疾病，尤其是AS病理生理过程中的作用将得到进一步阐明;UⅡ受体拮抗剂作为临床抗AS药物亦将展现出广泛的应用前景。

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