非典型抗精神病药物引起体重增加的可能机制的研究进展

池灵燕,陈小朋

(湖南省岳阳市岳纸医院,湖南岳阳,414000)

随着抗精神病药物的广泛应用,其对代谢的影响也越来越突出,包括体质量增加、血糖升高、血脂代谢异常、催乳素水平升高等。临床上将体质量较基线增加≥7%定义为明显的体质量增加。体质量增是许多躯体疾病发病的危险或促进因素,如冠心病、高血压、Ⅱ型糖尿病等,从而不利于患者的躯体健康,严重影响患者的生命质量,这对精神病患者来讲无疑是雪上加霜,并会大大降低患者对治疗的依从性,从而增加复发率。因此抗精神病药物对体质量的影响已经成为不可忽视的问题,而近年来发现长期应用典型或非典型抗精神病药物后均有显著的瘦素水平升高,作者将进一步阐述这里面的联系[1]。

1 瘦 素

Halassa等应用重组DNA技术,从大肠杆菌中合成出人和小鼠ob基因的表达产物OB蛋白。该产物是一种分泌蛋白,分子量16 kDa,其前体由167个氨基酸残基组成,N末端有1个含21个氨基酸残基的信号肽,该信号肽在循环血液中被切掉。该蛋白减少小鼠的进食并增加能量消耗,每天给予小鼠腹腔注射小鼠或人的重组OB蛋白,2周后小鼠的体重降低30%;给野生型小鼠注射该蛋白可减少进食,使体重减少12%,身体脂肪从12.2%降到0.7%,提示OB蛋白能调节脂肪储存。由于该蛋白的作用是使动物体重降低而变瘦,故Halassa等将其命名为瘦素(leptin)[2]。

生理情况下,血浆瘦素水平主要取决于皮下脂肪的总量。瘦素由脂肪组织分泌入血后,其生理功能是通过瘦素受体(ob-Rb)中介而表现的。瘦素受体在中枢神经系统及外周器官均广泛存在,由糖尿病基因(db-gene)编码,共有6种异构体,通过Janus激酶以及信号转导和转录激活物蛋白发挥作用。在中枢神经系统,瘦素受体在下丘脑的弓状核(ARC)、室旁核(PVN)、腹内侧核(VMN)、及外侧下丘脑(LHA)等核团表达,参与构成下丘脑食欲调节网络。瘦素主要通过调控下丘脑神经肽Y(NPY)的产生控制体重,NPY具有强烈的刺激食欲与减少能量消耗的作用。脂肪增加(肥胖)后,瘦素分泌增多,抑制下丘脑NPY-mRNA的转录和NPY的释放、,从而使食欲下降,能量消耗增加,最终使体脂量负反馈地减少。在外周组织,瘦素受体分布于胰腺、肝脏、肾上腺、性腺、甲状腺,通过相应的中介机制发挥作用,调节糖、脂肪、外周激素的代谢[3]。

2 瘦素与单胺受体

2.1 瘦素与5-HT

目前认为2者在下丘脑受体分布基本一致,存在于ARC、PVN、VMN等,2者的局部水平升高均能引起食欲下降、体重减轻。有学者认为2者在下丘脑食欲调节中存在直接联系,Collin通过免疫组化方法发现在脑干-下丘脑的5-HT通路中神经元胞体上存在瘦素受体,且在缺乏瘦素的ob/ob小鼠中5-HT系统是下调的,说明可能有直接联系存在。但也有学者持反对意见,Yamada在小鼠脑室内注射5-HT或5-HTP均不能引起血瘦素的变化。对于2者在饮食调节中的作用,Halford认为2者分别属于相互独立的饮食调节环路,5-HT是自然进食过程中的即时性饱感信号,在每次自然进食的后期下丘脑5-HT浓度升高发出终止信号,从而终止进食行为。而瘦素是体内长期能量储备的信号激素,对下丘脑食欲调节网络发挥着长时程经常性的抑制作用。2者共同点在于都是通过抑制NPY的合成与分泌来减少食物摄入,NPY是2组饮食调节环路的共同最后通道,另外2者还能激活外周交感神经活动从而增加能量消耗,达到减轻体重的效能。

2.2 瘦素与NE

在下丘脑没有NE的胞体,但存在丰富的儿茶酚胺神经末梢网络。过去认为在VMN抑制有关受体NEA-R可以引起进食亢进,在下丘脑外侧区抑制NEB-R则可使摄食停止。最近Wellman发现在PVN中存在2类受体即N-EA1R和N-EA2R,前者激动后抑制进食而后者作用相反,2者激动数目的变动参与食欲日夜节律的调节,且有证据表明瘦素和NPY对两类受体有调节作用。瘦素在中枢对NE具有明显的刺激作用,Satoh在VMN微注射瘦素造成血NE水平呈量效关系地增加,说明瘦素可刺激儿茶酚胺分泌及交感神经活动。Elias认为瘦素通过激活ARC的CART-POMC神经元来活化胸交感干的节前神经元,从而增加机体能量代谢使体重下降。

2.3 瘦素与DA

在下丘脑2垂体的DA神经通路已证实可影响体重调节。下丘脑局部注射多巴胺可降低食欲,这可能是通过受体D2R起作用的,在下丘脑直接给予舒必利(选择性D2R、D3R拮抗剂)可刺激大鼠产生强烈的摄食行为。下丘脑中瘦素与DA的关系尚不明确。Meguid发现在高水平的瘦素下,先天缺乏瘦素的小鼠进食后VMN中DA分泌量偏低,说明下丘脑DA系统与瘦素之间可能存在一定联系。而Ferreira发现在肥胖妇女下丘脑多巴胺能神经功能紧张性下调,同时伴有明显的瘦素水平升高,他认为瘦素增高是继发于肥胖后,不能说明对DA有影响,两者具体关系尚待进一步研究。其它的神经递质如组胺在饮食控制中也有一定的作用,H1-R被抗精神病药物拮抗后产生镇静作用,减少机体的能量消耗;抗组胺药塞庚啶可以增加组胺神经元的活动,刺激进食行为,说明抗精神病药物的抗HA特性可能是肥胖的原因之一,但是有关瘦素与组胺的互调关系尚未见报道,需进一步研究。综上所述,人体下丘脑内神经递质与瘦素之间存在程度不一的功能上的联系,可能对饮食调控有着协调作用。而在精神病患者,长期服用典型抗精神病药物拮抗D2-R,服用非典型抗精神病药物拮抗5-HT、NE及DA受体使下丘脑正常的饮食抑制功能紊乱,造成患者过度进食,以致体重增加;随着肥胖的形成,脂肪细胞分泌的瘦素也相应增加,一方面影响中枢递质功能,另一方面,长时程地抑制下丘脑NPY的表达,降低食欲,刺激外周交感神经功能增强,增加能量代谢,从而使患者的食欲、体重重新在较高的水平上达到平衡,避免产生无限制的肥胖。

3 瘦素与抗精神病药物引起体重增加的关系[4]

近年来发现长期应用典型或非典型抗精神病药物后均有显著的瘦素水平升高,如有报道称长期服用舒必利的患者治疗前后血瘦素水平有显著增高,且与血催乳素、基础胰岛素水平、体重增加成正比。Kraus也发现氯氮平、奥氮平所致肥胖伴随着瘦素的升高,且与住院期间饮食变化无关。以上说明应用抗精神病药物后,瘦素作为机体脂肪组织能量储存的信号激素随着体重的增加而增加,可推测瘦素对抗精神病药物源性肥胖具有负反馈性抑制作用。以下是从几个方面对已发表的瘦素与抗精神病药物源性肥胖的文献的一个归纳。

3.1 药物效应

瘦素与抗精神病药物引起的药源性肥胖方面的文献是非常多的。第1篇文献出现在上世纪90年代末,主要是着眼于抗精神病药物(奥氮平和氯氮平)与显著的体重增加以及血清瘦素水平升高之间的联系。随着患者服用奥氮平和氯氮平,体重明显增加,血清瘦素水平也升高,但是那些服用氟哌啶醇的以及没有服用抗精神病药物的患者体重和血清瘦素水平并没有变化[5]。随后的大量的奥氮平治疗患者和氯氮平治疗的患者的数据都更加证实了使用抗精神病药物(奥氮平和氯氮平),体重增加以及血清瘦素水平升高[6-9]。对比引起小幅度体重增加的药物,如高效的舒必利、奎的平或利培酮,只引起小幅度的体重增加及瘦素水平变化,而奥氮平和氯氮平则会引起显著的肥胖、体重及血清瘦素水平的增加。一些具有前詹性的数据比如运用药理体重修饰策略辅助使用金刚烷胺或尼扎替丁与单独使用抗精神病药物相比,发现阳性效果的辅助用药具有成比例差异的瘦素水平。一个随机6周氯氮平试验用细胞色素P450-A2抑制剂氟伏沙明抑制氯氮平代谢从而减少代谢产物的水平。这个实验是基于发生粒细胞缺乏症和其他氯氮平有关的副作用(如体重增加等)可能与形成有毒的氯氮平代谢产物有关,这些代谢产物会影响细胞因子水平的假说[10]。在这超过6周的研究中,尽管通过剂量的调整已达到氯氮平血药浓度的可比性,但是引起的体重增加差异并不明显,而结合与氟伏沙明的综合治疗有近94%的血清瘦素水平增长,单独使用氯氮平为52%。

3.2 性别差异

大多数研究数据显示女性比男性有着更高的血浆瘦素水平,而男性有着更高的BMI,通过前瞻性研究,性别差异逐渐明显,事实证明男性的血浆瘦素水平在几次调查中表现出较大的增幅[11]。长期的氯氮平治疗组调查数据显示瘦素变化是独立于性别和体重增幅的[12],但是另外一些关于质量和肥胖的研究又发现性别差异有很大的影响[13]。其中1个显着的例外是麦金太尔的6个月随机辅助利培酮对奥氮平的在有症状的双相性精神障碍患者对情绪稳定剂研究,在这其中女性都表现出较大的血浆瘦素水平的提高[14]。

3.3 诊断结果

随着抗精神病药物引起的体重增加与血浆瘦素水平之间的联系的牢固确立,研究者们想了解重大的疾病的影响是否修改了药物作用。通过Melkersson早期的14个奥氮平治疗组的患者的研究发现57%的患者血浆瘦素水平升高,与正常的瘦素水平相比[15]。但由于缺乏一个体重对照组限制了对结果的解释。为了区分诊断和疗效进行了一个关于50个服用药物的精神分裂症患者,50个不服用药物的精神分裂症患者和50名对照组[16]。结果显示各组的瘦素水平与年龄及BMI密切相关,女性值较男性更高,第2组比其他两组年纪要大体重也大,血浆瘦素水平更高,但是第1组并无区别。同时由于缺乏无药物治疗组和其他组体重指数之间的匹配再次限制了对瘦素水平影响治疗作出任何明确结论的能力。

也有一些其他的研究克服了这些限制,这些研究表明,当配对合适时,精神病患者的血浆瘦素水平并不会表现出很大的升高。此外一个药物治疗双相性精神障碍患者与其对照组的研究也报道说精神病患者的血浆瘦素水平并没有很大提高(Gergerlioglu等,2006年)[17]。有趣的是,在1个为期6个月的利培酮治疗自闭症儿童的研究中,尽管体重平均增加了5.6 kg,但是血浆瘦素水平却没有增加[18]。最近,1个单一的为期12周的比较奥氮平,利培酮和奎地平对左旋多巴精神病的疗效在30名帕金森病(PD)患者中进行,1组(10例)单一服用抗PD药物,一组不服用药物作为对照,只有奥氮平引起明显的体重增加,但是所有对象的BMI的变化是与血浆瘦素水平密切联系的[19]。

3.4 体外和动物研究

虽然人体实验效果很明显,但是体外和动物研究却不理想。Hauner对从人体乳腺组织提取的脂肪细胞使用氯氮平的研究并没有发现任何胰岛素刺激葡萄糖运输或瘦素生产的影响[20]。而1个为期20d的在雌性大鼠中固定剂量服用1、2或4 mg/(kg·d)奥氮平研究中发现,1、2 mg/(kg·d)的剂量会产生最大幅度的质量增长,而最高剂量和对照组比并没有显著不同。此外,任何1组对象的端点血清瘦素水平并无显着差异,只在质量增加上有差异[21]。相反的,在1个为期28d的氯氮平大鼠实验研究中发现在氯氮平治疗组中有着非常显著的质量增加及血浆瘦素水平升高[22]。

3.5 遗传研究

遗传预测抗精神病药致重增益和肥胖已成为1个重要话题。调查中,有3个试验所研究的变数改变有关瘦素。这些研究中的第1个就是-2548G/A功能性多态性在瘦素基因启动中的作用。在精神分裂症患者为期10周的治疗中,张等人发现了抗精神病药物和体重增加之间明显的相关性[23]。另一相为期9个月的75名病例的研究中发现这2448A多态性并不预测短期体重增加(超过6个月),但是却与9个月体重增加有关[24]。直到最近 ,从13候选基因中横跨研究选出29个单核苷酸多态性链(SNP)研究 67例奥氮平及101例利培酮治疗的患者,包括与体重增加有关的瘦素受体基因(rs8179183)SNP。在这些基因记号标记的组中,瘦素受体SNP rs8179183被发现与体重有着重大关系,并且在利培酮治疗组里还发现它与体重曲线密切相关[25]。

3.6 抗精神病药物治疗中重量与瘦素变化的特征

奥氮平与氯氮平治疗组中体重增加主要是发生在头6个月,6～12月之间趋于平缓,但是在延长抗精神病药物治疗中,瘦素的变化不平行于体重变化。一个为期10周的氯氮平的治疗组中发现瘦素水平在治疗早期是最高的,大概在2周左右,之后锐减然后再稳步上升,但不会升到峰值[5]。这一模式被Monteleone在他的32周的氯氮平治疗研究中重现[12]。

尽管有这些波动,较长期的抗精神病药物治疗总体瘦素水平与体重和身体质量指数(BMI)的变化是高度相关的,在患者的横向研究中发现奥氮平与氯氮平治疗的患者明显更重一些,并且有着更高的血浆瘦素水平。年轻的瘦小的患者尽管是一样的机制但是有着较低的瘦素水平。而史密斯等人发现当调整身体质量指数不同的时候,药物本身和瘦素水平之间的联系会消失(Smith等,2005年)[26]。一旦BMI确定,也没有出现其他对瘦素水平有作用的抗精神病药的影响,他们对肥胖的影响无关了。

4 其他因素

在查阅过程中还发现服用抗精神病药物患者的脂连素也有变化,但是由于数据不全,作者还不能得出结论,但是这也许也是一个重要的研究方向。

5 总 结

瘦素具有增加能量消耗,减少食物摄入,调节体重的作用,还参与多种神经内分泌代谢系统的活动,它本身也受多种激素和代谢产物的影响。服用抗精神病药物后机体出现多种神经内分泌的改变,形成体重增加的始动因素,但是随着肥胖的产生,瘦素代偿性的增高,通过对神经递质、糖代谢、脂代谢的负反馈调节,将食欲和能量代谢在较高的水平再次达到平衡,抑制肥胖的进一步发展。临床中观察到抗精神病药物应用后体重增加到一定程度后就不再发展,形成所谓的平台期,瘦素可能就是多数抗精神病药物应用后肥胖平台期的形成原因之一。如能提早形成高瘦素血症或提高人体对瘦素的敏感性,或许可促使平台期提前形成并降低平台期的高度。因此有关瘦素的进一步探索对人类防治抗精神病药物源性肥胖有着广阔的研究前景和实用价值。

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