中药缓释制剂的研究与发展应用

天津市武清区药品检验所（301700）赵刚

缓、控释制剂属于第3代剂型[1]，一般是通过控制活性成分的释放特征，改善药物在体内的药代动力学性质，避免过高血药浓度，降低药物的毒副作用，延长体内作用时间，减少给药次数，提高病人的依从性。传统中药制剂中已存在缓控释制剂雏形，如膏药和丸剂均有明显的缓释特征，所谓“丸者缓也，糊丸取其迟化，蜡丸取其难化而旋旋取效或毒药不伤脾胃”[2]。现代中药缓、控释制剂研究始于上世纪90年代。随着制剂技术的发展，本世纪初掀起中药缓、控释制剂研究热潮[3]。当前，中药缓释制剂是中药给药系统研究中的重点。本文以近几年中药缓释制剂的相关研究文献为基础，对中药缓释制剂的研究与发展情况作一概述。

1 中药缓释制剂研究概况

1.1 总体研究情况 近30年来，缓、控释制剂的研究发展迅速，以西药为原料的缓、控释制剂，在药物代谢动力学、设计原理、辅料及成型工艺和生物药剂学特性等方面进行了大量的研究。我国于上世纪90年代开始研究中药给药系统，经过十多年的研究，在一些领域已取得重要进展。中药给药系统的基础研究近年来也得到了国家自然科学基金的大力支持，1999年～2005年共资助了有关中药给药系统的项目17项。目前国内已有2个中药缓释品种上市，10余个品种已进入或即将进入临床研究。至2007年，我国已申请有关中药缓控释专利46项。1990年～2006年，国内外共发表有关中药缓释和控释给药系统、靶向给药系统、胃肠道定位给药系统和透皮给药系统的研究论文300余篇[4][5]。

1.2 研究滞后的原因

与大量的西药缓释制剂相比，中药缓释制剂的研究相对滞后。其原因有以下几个方面。

1.2.1 选题难，基础资料的收集难 由于目前中药缓释制剂的研究尚处于起步阶段，确定哪些中药材或方剂应该或适宜改成缓释制剂还没有大量可靠的依据，盲目性大，使得选题十分困难。同时，由于中药成分复杂，绝大多数中药复方制剂产生疗效的物质基础尚未清楚，提取分离的对象尚不明确，即使是单味中药或复方的有效部位或有效部位群，其成分亦相当复杂，使得每种制剂相应的基础资料比西药的多上很多，收集和整理起来难度也相对加大[1][6]。

1.2.2 成型工艺难度大 目前绝大多数中药复方制剂在临床上发挥治疗作用的物质基础尚未阐明，即中药复方的有效成分(或药效成分)还不清楚，即使是单味中药或复方的有效部位或有效部位群，其成分也相当复杂。中药或中药复方按处方制成制剂后，其形式又多为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，再加上相关的成型设备较落后，使得中药缓释制剂在处方和工艺上进展缓慢[7]。

1.2.3 研制工作量大 与普通制剂相比，中药缓释制剂除进行制剂学和药效学常规实验外，还要做体外释药特性、生物利用度实验、体内药代动力学实验及体内外释药的相关性实验，并做缓释制剂与普通制剂的AUC、F、Cmax、tmax的比较实验[8]。

2 中药缓释制剂的发展现状

2.1 缓释制剂的技术类型 就制剂释药特点而言，近年来缓、控释药物制剂技术正发展成各具特点又相互结合的3种类型，即定速释放技术、定位释放技术和定时释放技术。定速释放可大大减少血药浓度波动情况，增加服药的顺从性；定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收；定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果[9]。

2.2 中药缓释制剂的制剂类型

中药缓释制剂剂型多样，根据使用方式的不同，可以分为外用、内用及其他（如注射剂等）类型；根据制剂的工艺原理，可以分为基于减小扩散速度的中药缓释制剂、基于减小溶出速度的中药缓释制剂等类型[10]。不同剂型的中药缓释制剂，其处方设计和制备方式等也有不同。

2.2.1 片剂

2.2.1.1 包衣片 随着合成高分子材料的产生与发展，包衣方法在缓释口服制剂中的地位突出。目前主要分为糖衣片、薄膜衣片、半薄膜衣片、肠溶衣片4种。

2.2.1.2 骨架型片剂 不同骨架材料与药物混合制成的骨架片，由于释药机制不同又可分为水溶性骨架片、脂溶性骨架片和不溶性骨架片。

2.2.1.3 多层片 指由两层或多层组成的片剂。顾瑾[11]等试制了复方盐酸伪麻黄碱双层缓释片，本品由主药布洛芬、盐酸伪麻黄碱和辅料HPMC、EudragitⅡ、乳糖等组成。体外释药，布洛芬接近零级。盐酸伪麻黄碱则按 Fick's规律释药为主，体内实验显示血药浓度平稳持久，且给药方便。

2.2.1.4 胃内漂浮片 以亲水凝胶为骨架，另加入一些附加剂来增加浮力，使片剂漂浮于胃液表面，从而延长药物的体内滞留时间，并使吸收增加，提高生物利用度。中药复方罗布麻胃漂浮型控释片[12]采用EudragitIV为骨架，遇胃液时，表面形成一层不渗透水的凝胶屏障，起缓释作用；PVP和微晶纤维素为致孔剂（使片剂内部的药物通过二者溶解形成的通道溶出）；同时硬脂酸提供较大浮力，达到药片漂浮的目的，提高其在胃及小肠上端的吸收率。

2.2.1.5 口腔贴片 由药物与粘附性高分子材料制成片剂再在其一侧压上保护层。这类片剂含有如聚羧乙烯（CVP）和羟丙甲纤维素等较强粘着力的赋形剂，既对黏膜有较强的粘着力，无刺激，又能控制药物的溶出，避开了肝脏的首过作用；用作局部治疗时剂量小，副作用少，维持药效时间长，又便于中止给药。

2.2.2 胶囊剂 缓释胶囊主要是将囊内的药物利用固体分散技术，用水不溶性高分子聚合物、肠溶性材料和脂质材料等为载体，制成不同释放速度的材料载体或包衣，再填充于胶囊壳而成。口服后，缓释胶囊的囊壳在胃肠道中迅速溶解，而其缓释作用的发挥源于其内容物[13]。左金缓释胶囊[14]是根据左金丸处方，将黄连和吴茱萸提取物制成素丸后，用 5%乙基纤维素包衣液进行包衣制得左金缓释微丸，装入胶壳内所得。体外释放度试验结果显示，其释药平稳，可持续 12 h以上，基本上属于零级释放。

2.2.3 丸剂 系指药材细粉或药材提取物加适宜的赋形剂制成的球形或类球形剂型，是我国传统剂型之一[15]。传统的丸剂存在溶出过程，服药后不能迅速释放，这种剂型特点是形成丸剂“缓也”的重要因素，跟现代缓控释制剂的含义相同。其他传统剂型相比，丸剂造型美观、制法简单、载药量大、携带和服用方便、适应范围广，是中药原粉较理想的剂型。其独特的传统赋形剂（多用水、蜜、水蜜及药汁等）和制备方法，使得作用缓和持久、不良反应弱，十分有利于治疗慢性疾病和病后调理。近年来，新型丸剂型和浓缩丸、滴丸，由于制法简单，服用量小，疗效较好，市场发展尤为迅速，如仅六味地黄丸目前全国就有 500多个厂家生产[2]。

2.2.4 微囊微球 微囊系利用天然或合成的高分子材料将药物包裹成微小囊状物，其粒径大小一般为几微米至400 μm，药物经微囊化后不仅具有缓释的作用，还具有靶向作用，因而被广泛应用于抗癌、抗肿瘤制剂中。微球制剂亦属于微囊化制剂的范畴。目前我国研制的中药挥发油类微囊已有10余种[16]。抗癌中药复合5-Fu磁性微球制剂以中药复方浸膏（含丹参、龙葵等）和 5-Fu（10：0.5）为模型药物。主药、高分子材料、磁性材料和分散剂的用量比为 4：30：3：50。其中5-Fu的体外释放t1/2为6 h，远大于体内生物半衰期 15～20 min，具有较好的缓释效果[17]。

2.2.5 凝胶剂 凝胶剂作为中药缓释剂型，主要用于透皮吸收给药，此类剂型常以亲水凝胶类化合物作为基质制备。姜洪芳[18]以CMC-Na和PVA-l24为混合型凝胶基质，制得丹皮酚w／o／w型复乳凝胶，降低了丹皮酚的挥发性，延长了药物在皮肤上的滞留时间，具有缓释作用。

2.2.6 根据中医药特点的创新剂型

2.2.6.1 栓剂 栓剂为老剂型之一。近年来，国内外药学工作者以栓剂中药物的控制释放为目的，开发出多种类型的新型栓剂，主要有双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂和凝胶栓剂等。雷公藤对类风湿关节炎有较好疗效，但主要有效成分雷公藤总萜类既难溶又有毒，为提高其生物利用度，降低毒性，杨敏华[19]等研制了雷公藤双层栓。双层栓的前端为空白层，当空白层基质融化后，形成的液态基质屏障层可有效阻止后端所释药物向上扩散，避免了相当一部分药物由上静脉经门肝系统吸收。

2.2.6.2 气雾剂 经提取、精制后的中药有效成分可制成气雾剂，经呼吸道吸入使药物达到有效浓度而发挥全身治疗作用，主要用于心绞痛、哮喘等中医急症，改变了中药制剂只能治疗慢性疾病的传统。王跃红[19]等应用双黄连气雾剂治疗急性呼吸道感染 202例，结果表明在控制临床症状、体征方面疗效优于注射液和口服液，总有效率为 96%。

2.2.6.3 袋泡剂 袋泡剂指以中药单方或复方为原料，用相应辅料制成缓速释混合的原料，使用时用水冲泡，使得药物长时间发挥疗效的一种剂型。董泽民[20]以山绿茶、桑寄生为原料，丙烯酸树酯为缓释材料制备复方山绿茶缓释袋泡剂，由速释部分和缓释部分按 2：1比例混合而成。体外释放试验结果表明，该袋泡剂在 1～8 h范围内以零级动力学及Higuchi方式释药。

随着中药研究的不断推进和发展，中药已经出现了注射剂、膜剂和生物粘附性缓释片等多种缓释制剂，应用也越来越广泛。

2.3 新型辅料

2.3.1 海藻酸钠与壳聚糖是两种分别负荷负电与正电的高分子材料，它们均为无毒、生物相容性好、可生物降解的天然高分子材料，可通过制成壳聚糖／海藻酸钠生物微胶囊，将药物包裹其中，来发挥缓释作用。

2.3.2 聚乳酸类生物降解的聚合物[15]无毒、无刺激性，并具有良好的生物相溶性、可塑性和可溶性等独特的性能，用于制成多种缓释制剂，能持续地释药达数日或数月之久。

3 技术与理论

3.1 中药缓释制剂释药原理 缓控释制剂的释药机理与药物成分的理化性质、辅料组成与性质、成型技术、剂型特点以及释药介质等密切相关。因组分复杂、性质不同，中药缓控释制剂中组分的释放行为不尽一致。辅料和成型技术是释药行为的重要影响因素如丸剂中蜜丸、糊丸等有缓释作用，是由于加入了黏合剂（如炼蜜、淀粉糊等）溶出较慢，发挥疗效相对迟缓；膜控型制剂的释药机制则为包衣膜溶蚀、孔道扩散和渗透压驱动等。另外，还有些制剂通过增大药物粒度、降低表面积而达到减慢溶出速度的目的，如超慢性胰岛素晶粒粒径超过10μm，其作用时间长达 30 h以上[2]。

3.2 中药缓释制剂的工艺指导原则

3.2.1 药物本身特点 药物本身特点是制剂研究的最主要的影响因素。药物由于本身的化学结构和理化特性决定了其本身的特点，药物的半衰期、水溶性、吸收、分布、代谢和排泄等多方面因素同时影响缓释制剂在体内的释放等情况[22]，同时，由于多数中药复方制剂成分的复杂性，其制剂的过程更应当多方面考虑。

3.2.2 中药的前处理与成型技术 中药的前处理过程是指中药提取、分离、纯化、浓缩、干燥的过程。这是中药缓释制剂区别于西药缓释制剂最大之处，也是中药缓释制剂制备的关键技术之一。它是中药制剂成型工艺的基础。因此，应采用科学的方法，筛选适宜的缓释制剂辅料，并对制剂处方及成型工艺进行改进。

3.3 中药缓释制剂体内外质量评价

3.3.1 体外质量评价 中药缓释制剂的体外药物释放实验是通过在模拟生理条件下的体外释药性能实验来了解和控制制剂量，从而保证安全性和有效性[18]。中药单体缓释制剂及有效部位的体外质量研究一般套用化学缓控释制剂评价方法，或将有效部位折算成单一成分含量再进行计算。但由于中药缓释制剂的特殊性，中药缓释制剂一般以单味药提取物或复方制剂的形式存在，其中的提取物种类更多，成分更加复杂，该类制剂的释放度应以多组分进行评价为宜，但绝大多数仍以单一或少数几个有效成分的释放度评价为主。

3.3.2 体内质量评价 体内试验应选用药代动力学的定量测定方法，对于确实无法建立符合生物样品分析要求的体内药物测定方法的制剂，可考虑能否采用药效动力学方法证明其缓释特性。

3.3.3 体内外相关性研究 药物体外释放过程与体内吸收过程的相关性研究是缓控释制剂质量控制的基础。如果相关性好，说明体外试验的结果在预测、估算药物在体内的吸收程度上有重要意义，可用体外释放曲线预测制剂的体内释药过程。

3.4 临床误用分析

3.4.1 制剂结构相似引起误用 长效心痛定与长效消心痛是两类不同的药物，由于制剂结构相似，易引起误用。前者是钙通道阻滞剂硝苯地平的控释片或缓释片，通过阻滞钙通道，有明显的扩张血管的作用，常用于心绞痛和高血压的治疗，但是临床试验结果并不支持在心衰病人中使用钙通道阻滞剂；后者是亚硝酸异戊酪(消心痛)的缓释片，具有直接扩张血管的作用，用于防治心绞痛时，也能缓解心衰症状，一般不用于高血压的治疗。

3.4.2 普通制剂与缓释制剂混淆 普通制剂，不论口服或注射一般每隔一定时间给药一次，每日连续给药数次。此种用法所产生的血药浓度有如“峰谷”现象，有时高，有时低。缓释制剂，可提供较理想的血药浓度，没有明显的“峰谷”现象，且药效作用持久。

4 中药缓释制剂发展策略

4.1 应在中医理论的指导下，根据病种的需要、中药原有剂型的用药途径和不影响中药多成分的协同作用等方面，考虑进行该项研究的合理性和可行性。要以中医的症、型为依据，突出中医药特色。

4.2 借鉴西药缓释制剂理论，同时积极利用中药药动学的研究成果，运用现代化的制剂方法和技术，在传统中医药理论的指导下，进行中药缓释制剂研究，从而使其更加准确、合理、简便。

4.3 目前中药缓释制剂的研究大多停留在缓释辅料的筛选及成型工艺的研究上，对中药前处理的研究及缓释制剂体内过程的研究还很匮乏。前处理的好坏直接影响中药缓释制剂半成品的质量，这也是中药缓释制剂和西药缓释制剂最大的区别之处。此外，还应积极开展中药药代动力学研究，探索中药的体内释放过程，并设计相关的药动学参数进行测定，从而确定中药缓释制剂的剂量与用量。

4.4 应首先选择中药中的有效成分作为中药缓释制剂的质量监控指标。有效成分应是能反映中药治疗作用的特征性成分，同时具有稳定、可测的特点。在整个质量评价体系中，应注重缓释效果评价体系的建立，包括体内外释药的相关性测定和体内药代动力学的评价。