三维适形放疗同步应用洛铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶治疗局部晚期食管癌的研究*

李建哲 王 军 卢爱霞 李晓梅 刘海燕 丁继强

(1.泰山医学院附属泰山医院，山东 泰安 271000； 2.泰山医学院，山东 泰安 271016；3.泰山医学院附属医院，山东 泰安 271000； 4.泰安市肿瘤防治院，山东 泰安 271000)

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，多数患者就诊时已失去手术机会，同步放化疗是局部晚期食管癌的标准治疗手段，但目前同步放化疗中放化疗的最佳方案、剂量和方法尚不清楚，本研究的目的是探讨三维适形放疗同步应用洛铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶对不能手术的食管癌的近期疗效和毒性反应。

1 资料与方法

1.1一般资料 入组条件：所有食管癌患者均经病理学证实；经食管镜、CT或MRI检查进行分期为T3或T4期食管癌；年龄≤70岁； Karnofsky评分>80；能进半流质或流质饮食；无远处转移证据；无穿孔前征象(龛影、穿透性溃疡、扭曲成角)；血常规、心、肝、肾功能基本正常，无放化疗禁忌；患者知情同意；影像学(食管造影、CT或MRI)和病理学资料取得1周内进行治疗。

从2008年8月～2010年10月，有38例食管癌患者入组。其中男性25例，女性13例；年龄39～70岁(中位年龄63岁)；组织学类型包括食管鳞癌32例，食管小细胞未分化癌1例，贲门腺癌5例；颈段食管癌3例，胸上段食管癌9例，胸中段食管癌15例，胸下段食管癌11例。病变长度≤3 cm 8例(21.5%)，3～5 cm 10例(26.3%)，≥5 cm 20例(53.0%)。TNM分期T328例，T410例。

1.2治疗方法 放射治疗：均采用三维适形放疗技术，真空负压袋固定体位，该体位用于定位扫描和放射治疗全过程。图像采集采用德国西门子Samatom Sensation 16 层螺旋CT 3 mm层厚连续扫描病变区域，扫描范围包括颈部和胸部。图像数据传输至拓能公司3D-CRT计划系统，进行靶区及危险器官的勾画。靶区的勾画参照中国医学科学院肿瘤医院食管癌三维适形放射治疗靶区照射范围和照射剂量实施方案[1]。计划设计：采用西门子Primus M 直线加速器6MV-X 线。根据病变长度，一般采用3～5个共面适形固定野照射。常规分割，95% PTV 56～60 Gy/2Gy/28～30F。用剂量体积直方图(DVH)和等剂量曲线优化治疗计划。危险器官剂量限定：脊髓：≤45 Gy；左、右肺分别为V20≤30%或V30≤20%；心脏：V30≤50%或V50≤30%。同步化疗：从开始放射治疗的第1天即同步应用全身化疗，方案为洛铂30 mg/m2，亚叶酸钙200 mg/m2，氟尿嘧啶500 mg/m2。化疗时常规给予地塞米松、胃复安、格拉司琼等防治化疗胃肠道反应。每周复查血常规和肝肾功能。

1.3疗效和毒性评价 放疗结束后1周复查食管造影、CT或MRI、胃镜等进行疗效评价。食管病灶近期疗效评价按RECIST标准[2]，分为完全缓解(CR)、部分缓解( PR)、稳定(NC)和进展( PD)。有效率(RR)为CR+PR，疾病控制率(DCR)为CR+PR+ NC。吞咽困难按Stooler分级，0级：吞咽正常；Ⅰ级：能进半干食物；Ⅱ级：能进软食；III级：能进流质；Ⅳ级：完全不能进食。吞咽困难指数以对应分级记分(如Ⅰ级记1分，Ⅱ级记2分，依此类推)，于治疗前1周内和治疗后1周各评估1次。毒副反应根据美国国立肿瘤研究所(NCI-CTC)抗癌药急性和亚急性毒性表现和分级标准进行观察记录，分为0～4度[3]。根据美国放射肿瘤协作组(RTOC)1995年分级标准，急性放射性肺损伤：0级：无变化；1级：轻微的干咳或用力时呼吸困难；2级：持续性咳嗽，需要麻醉性镇咳药，轻微用力时呼吸困难，X线无变化或有轻微棉絮状或片状影；3级：严重咳嗽，麻醉性镇咳药无效，安静时呼吸困难，X射线呈致密影，需间断性吸氧或激素治疗；4级：呼吸功能不全，持续性吸氧或辅助通气；5级：致命性。急性放射性食管炎分级：0级:与放疗前相比无变化；Ⅰ级:轻度吞咽困难或吞咽疼痛，需表面麻醉剂或非麻醉类止痛药物可缓解；Ⅱ级:中度吞咽困难或吞咽疼痛，可能需用麻醉类止痛药，需进浓汤或流食; III级:严重吞咽疼痛伴有脱水及体质量减轻，超过原体质量的15%，需用鼻饲管及静脉补液或高营养物质；Ⅳ级:因疼痛而完全不能进食，出现放射性溃疡、穿孔或瘘管。

1.4统计学分析 统计数据用SPSS13.0软件进行处理。治疗前后吞咽困难指数比较采用配对资料t检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1局部控制率 全部38例患者36例完成了全程治疗，2例因不良反应(1例为白细胞≤2×109/L，1例为血小板≤4×1012/L,且治疗后不能恢复至正常范围)退出治疗。36例完成全程治疗患者可评价疗效，CR 1例，PR 5例，NC 18例， PD 12例，有效率(RR)为16.7%,疾病控制率(DCR)为66.7%。

2.2吞咽困难改善情况 治疗后患者吞咽困难症状较治疗前明显好转，吞咽困难指数由治疗前3.06±0.53降为治疗后1.44±0.71，评分差异显著，有统计学意义(t=15.897，P=0.000)。

2.3毒性反应 主要的毒性反应为骨髓抑制和食管炎。白细胞下降的发生率为52.6% (28/38) ，其中3～4度占7.8% (3/38) ，在用药后第10天左右出现，经口服升白药物如地榆升白片或应用人粒细胞集落刺激因子后均能恢复正常，基本未影响后续治疗。血小板降低的发生率为52.0% ( 13/38) , 1例患者为4度，占2.6% (1/38)。血小板下降于治疗的14～18天左右出现，给予白细胞介素-11治疗后均在1周内恢复。食管炎发生率为73.7%(28/38)，但多数较轻微，对症处理可以缓解，无3～4度食管炎发生。恶心、呕吐发生率不高，为22.4%(17/76) ，多为1～2度，应用胃复安及格拉司琼可缓解，不影响放化疗进程。所有患者未发现听力下降和神经毒性。1例慢性支气管炎患者治疗过程中出现1度放射性损伤。

3 讨 论

在首次确诊的食管癌病例中80%已属中晚期[4]，失去手术机会。放射治疗和化疗是局部晚期食管癌的重要治疗手段，单纯放疗的中位生存时间仅6～12月，5年生存率为10%左右[5]，治疗失败的主要原因是局部复发和未控，约占84.9%。化疗目前在食管癌的治疗中仍处于辅助治疗地位，DDP+5-Fu被认为是标准的化疗方案，近期疗效约35%～55%，缓解期不到6个月[6]。1999年Cooper等[7]报道RTOG 85-01 III期临床试验显示，DDP+5-Fu化疗方案同步放化疗较单纯放疗可以提高局部控制率和生存率，放疗剂量为50 Gy/25次/5周。自此，同步放化疗成为中晚期食管癌的标准治疗。但是在随后进行的RTOG 90-12试验[8]和RTOG94-05试验[9]，将放疗剂量提高至6480 cGy/36次/7.2周，结果显示提高放疗剂量对提高生存率并无明显优势，主要原因是同步放化疗的急性毒性反应明显高于单纯放疗。因此探索合适的放疗剂量和分割方式，以及选择毒性更低更有效的化疗药物，提高生存率和降低不良反应成为临床研究的热点。

三维适形放疗 ( 3D-CRT) 技术是应用CT模拟定位，与常规模拟机食管造影定位比较，能更清楚、准确地显示肿瘤局部浸润和淋巴结转移情况、食管的自然走形以及所需要保护的器官范围，提高了靶区勾画准确性，最大限度地使正常组织避免不必要的照射，从而在不增加正常组织器官剂量的情况下提高了肿瘤剂量[10]。有研究[11]认为，与常规模拟机食管造影定位相比较，食管3D-CRT 能够在不增加全肺平均剂量(MLD)的前提下使食管受照剂量增加5～10 Gy，能够提高局部控制率15%～25%。吴德华等[12]回顾性分析了颈段、胸上段接受3D-CRT 技术治疗的食管癌患者33例，方案为：2 Gy/次，5次/周，总剂量66～68 Gy，6～7 周完成，作者认为3D-CRT是治疗颈段、胸上段食管癌的有效手段。3D-CRT通过精确定位、精确计划设计及精确治疗，具有提高靶区剂量，增强靶区剂量分布均匀度，降低周围正常组织如肺、脊髓受量，进而提高食管癌放射治疗的疗效和生存率，减少正常组织不良反应的优势[13]。

为进一步提高疗效，近几年中外学者不断探索三维适形放疗同步应用化疗治疗食管癌。目前，食管癌同步放化疗的临床研究大多来自国外，Frechette E等[14]应用3D-CRT 同步每周应用卡铂、紫杉醇方案化疗，发现部分局部晚期患者达到降期且手术切除的目的，提高了食管癌病灶术后完全病理反应的比例和患者的生存率。国内李金瑞等报道3D-CRT能提高食管癌的局部控制率，三维适形放疗和化疗联合治疗方式为食管癌的综合治疗开辟了新的途径[15]。

洛铂(Lobaplatin, LBP D219466) 是由德国AstaMedica AG, Frankfurt研制的第三代铂类抗癌药。其抗肿瘤作用机制是通过形成Pt2GG和Pt2AG链内交叉连接，阻碍DNA的复制和转录过程，从而干扰肿瘤细胞周期的运行。基础研究[16]显示LBP与PDD相当甚至更高的细胞毒作用，且与PDD无交叉耐药性。临床研究表明，该药的抗肿瘤效果与PDD、卡铂(Cab)的作用相当或者更好，毒性作用与Cab相同，且与PDD无交叉耐药，但与顺铂比较其肾毒性、神经系统毒性和胃肠道反应均较轻[17]，因此不需要水化。

针对洛铂治疗食管癌的研究，国外Chmoll等[18]曾报告以LBP单药治疗18例局部进展或转移性食管鳞癌患者，其中5例PR，均为初治患者，总的RR为28%，3/4度血小板下降发生率是44%。国内秦叔逵报道，应用洛铂联合醛氢叶酸、氟尿嘧啶治疗晚期食管癌，33例患者中，可评价疗效患者为30例，获得PR 4例，NC 13例， PD 13例，有效率(RR)为13.3%；疾病控制率(DCR)为56.7 %。研究者认为洛铂联合治疗方案安全性和耐受性均较好。李醒亚等[19]对40例未经化疗的晚期食管癌患者给予洛铂联合5-氟尿嘧啶与亚叶酸钙治疗可评价疗效病例37例患者中，CR1例，PR16例，SD15例，PD5例，总有效率为45.9% (17/37)中位疾病进展时间为6个月。主要不良反应为骨髓抑制，其中白细胞下降3～4度为21.1%，血红蛋白下降3～4度为10.0%，血小板下降3度为3.3%，未发现4度反应。认为该联合方案显示明显的抗肿瘤作用，与其他含铂方案相比，洛铂不良反应相对较轻，耐受性好。

本研究结果表明，三维适形放疗联合洛铂方案治疗食管癌近期疗效确切，不良反应能耐受。其中36例(94.7%)完成了治疗计划，可评价客观疗效的患者，获得CR1例，PR5例，NC 18例，PD 12例, 有效率(RR)为16.7%，疾病控制率(DCR)为66.7%。

本研究的毒副反应较轻，急性放射性食管炎和急性放射性肺炎发生率均较低，且主要为1～2级。其原因可能是三维适形放疗通过精确的靶区勾画和合理的计划设计，使靶区周围正常组织器官避免了不必要的照射，从而减轻了放射损伤。另外1例急性放射性肺炎患者合并有慢性支气管炎，有研究表明[20]放疗前患者的基础肺功能与放疗后急性放射性肺损伤的发生具有一定关系，因此对合并慢性肺疾患者治疗过程中须谨慎观察不良反应，及时处理。另外，由于气管与食管距离较近，一般PTV都包含部分气管，目前尚无有效的手段解决这个问题，3D-CRT也会引发放射性气管炎[21]。骨髓抑制主要表现为白细胞和血小板下降，但多表现为1～2度，说明洛铂同步适形放疗的毒性尚可耐受，但是在治疗过程中一定要密切观察患者血常规的变化，一旦白细胞<4.0×109/L ，必须及时治疗，避免出现感染。

本研究显示，三维适形放疗同步应用洛铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶治疗局部晚期食管癌，收到了初步的较好的效果，并且毒性可以耐受。但研究病例数较少，观察时间较短，对远期效果的影响尚不清楚，有待进一步研究。

[1] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].第4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008:558-559.

[2] Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al.New guide-lines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].Journal of the National Cnacer Institute,2000,92(3):205-216.

[3] 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册[M].4版.北京：人民卫生出版社，2003:2.

[4] 邹小农.食管癌流行病学[J].中华肿瘤防治杂志，2006，13(18)：1-4.

[5] Sun DR．Ten-year follow-up of esophageal cancer treated by radical radiation therapy：Analysis of 869 patients[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys，1989，16(2)：329-334.

[6] Kok TC．Chemotherapy in oesophageal cancer[J]．Cancer Treat Rev，1997，23(2)：65-85.

[7] Cooper JS，Guo MD，Herskovic A，et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer：long-term follow-up of a prospective randomized trial(RTOG 85-01)．Radiation Therapy Oneology Group[J]．JAMA，1999，281(17)：1623-1627.

[8] Minsky BD,Neuber D,Kelsen DP,et al.Final report of Intergroup Tril 0122(ECOG PE-289,RTOG 90-12):phase Ⅱ trial of neoadjuvant chemotherapy plus concurrent chemotherapy and high-dose radiation for squamous cell carcinoma of the esophagus[J]. Int J Radiat Oncol Biolphys,1999,43:517-523.

[9] Minsky BD,Pajak TF,Ginsberg RJ,et al.INT 0123(Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase Ⅲ trail of combined-modality therapy for esophageal cancer:high-dose versus standard-dose radiation therapy[J].J Clin Oncol,2002,20:1167-1174.

[10] 黄辉，郭明，王友军，等.三维适形在中段食管癌放疗中的应用[J].现代肿瘤医学，2006，14(8):958-959.

[11] Bedford JL，Viviers L，Guzel Z，et al.A quantitative treatment planning study evaluating the potential of dose escalation in conformal radiotherapy of the oesophagus[J].Radiother Oncol，2000，57(2):183-193.

[12] 吴德华,耿炜,陈永清,等. 颈段胸上段食管癌三维适形放射治疗疗效观察[J]. 中华放射肿瘤学杂志,2004 ,13 (4) :270-272.

[13] 戴安伟,杨文娟,冯炎.食管癌放疗的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2008,15(12)：951-954.

[14] Frechette E ,Buck D ,Kaplan BJ ,et al. Esophageal cancer :outcomes of surgery ,neoadjuvant chemotherapy ,and three-dimension conformal radiotherapy[J]. J Surg Oncol ,2004 ,87 (1) :68-74.

[15] 李金瑞, 徐世杰. 适形放疗同步化疗治疗食管癌的近期疗效观察[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2010, (11)：861-865.

[16] Saris CP, Van De Vaart P, Rietbroek RC, et al. In vitro forma2 tion of DNA adducts by cisp latin, lobap latin and oxalip latin in calf thymus DNA in solution and in cultured human cells[J]. Carcinogenesis, 1996, 17 (12) : 2763 - 2769.

[17] McKeage MJ. Lobap latin: a new antitumour p latinum drug[J].Expert Opin Investig Drugs, 2001, 10 (1) : 119 - 128.

[18] chmoll HJ, Kohne CH, Papageorion E, et al. Single agent lobap latin is active in patientswith esophageal squamous cell carcinoma: a phase Ⅱ evaluation[J]. Proc ASCO, 1995, 14: 483.

[19] 李醒亚，周芳，任中海. 洛铂联合5-氟尿嘧啶与亚叶酸钙治疗晚期食管癌的Ⅱ期临床研究[J]. 中华肿瘤防治杂志，2007，14(1)：64-66

[20] Robnett TJ, Kanna YJ, Robbin A, et al. Factor predicting severe radiation pneumonits in patients receiving definitive chemoradiation for lung cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys , 2000,48(1):89-94

[21] 张宜勤，陆进成，翟振宇，等.三维适形放疗食管癌临床研究的初步结果[J].中华放射肿瘤学杂志，2005，14(1)：31-34