BNP评价慢性肾功能不全并发心力衰竭的价值*

臧雯雯 耿迎春

(1.泰山医学院，山东 泰安 271000； 2.聊城市人民医院，山东 聊城 252000)

在慢性肾功能不全(chronic renal failure，CRF)患者中，充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的发病率很高且预后极差，有横向研究指出在美国每年首次透析的CRF患者中有36%合并CHF，且在透析过程中又有7%的患者发展成CHF，CHF是终末期肾病患者主要的死亡原因。目前诊断心力衰竭主要依靠症状、体征，以及超声心动图(UCG)，但是主观因素影响了其判断心衰的准确性，而且难以发现早期病变，所以需要一个更客观、简便的方法来代替UCG以判断CRF患者是否并发CHF。2008年欧洲心力衰竭诊治指南强调脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)浓度不仅用于排除心衰，也可用于确诊。近年关于BNP对CRF患者合并心血管疾病的诊断价值也越来越受到关注，本文就此问题的研究进展作一综述。

1 脑钠肽的生物学特性

1.1 合成机制

B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，亦称为脑钠肽，是在结构上相同的利钠肽家族中的一种，BNP主要存在于心脏，也存在于脑、脊髓、肺等组织。人类控制BNP合成的基因位于1号染色体短臂远端，由3个外显子和2个内含子组成，与其上游的ANP基因相连，其中包含高度保守的TATTTAT序列，反向转录为1900个核苷酸组成的cDNA(提示BNP合成分泌呈爆发式)，再合成2200～2275氨基酸(bp)的mRNA，翻译成134 bp的BNP前体原(pre proBNP)，其裂解后成为含108 bp的BNP前体(pro BNP)，其分泌时释放到血中后裂解成两部分：一个是带有环状结构的、具有生物活性的32 bp肽链即BNP，半衰期短、相对不稳定；另一个是直链结构、无生物活性的76 bp肽链即氨基末端脑钠肽前体(N-terminal proBNP，NT-proBNP)，二者等摩尔分泌[1]。

1.2 影响合成、分泌的因素

正常情况下，BNP以颗粒形式存在，数量很少，BNP在心室内储备很少，其产生与分泌主要受心室壁张力的调控，当心室受到容量、压力负荷刺激后，BNP的表达增强，释放BNP入血[2]。其中以左心室为主，因为左心室较右心室有更多的心肌细胞。另外，年龄、性别、体重指数、贫血、药物、呼吸及血液系统疾病等亦可影响其分泌。

慢性肾功能不全(CRF)时亦可有BNP升高，其原因可能为：(1)排泄减少：CRF时，非特异性中性内肽酶(neutral endopeptidase，NEP)功能障碍或缺乏，肾脏内皮细胞上的利钠肽受体C(natriuretic peptide receptor-C，NPR-C)减少，导致BNP降解与排泄减少，血中BNP上升。但Franz等提出在肾衰竭患者中BNP的排泄是增加的,甚至在血肌酐水平开始上升之前就通过血管扩张增加排泄。(2)BNP受体减少：CRF时肾脏结构受到严重损害，BNP受体遭破坏，BNP不能通过受体结合发挥生理效应，而被结合的BNP减少，血浆游离BNP增加。(3)容量负荷增加：慢性透析的尿毒症患者细胞外容量的增加，是血浆BNP升高的因素。(4)并发心血管疾病：最近的研究[3]认为CRF患者中心脏功能受损是解释BNP升高的主要因素，但确切的病理机制仍需进一步研究证实。(5)肾小球滤过率(GFR)：有关肾功能对BNP的影响仍存在争议，Susan vickery等发现BNP随着GFR的下降而升高，与CKD分期呈正相关，从而认为GFR是CKD患者血浆BNP水平的独立影响因素。但Takami Y等发现如果没有液体超负荷的证据，即使肾功能明显下降，BNP也不会因为血肌酐的升高而升高。McCullough PA等[3]发现慢性肾衰竭患者透析前血BNP水平和肾功能相关性很弱，尤其是GFR<60 ml·(min·1.73m2)-1时，透析后BNP水平下降，其下降和血肌酐下降的程度并无关联。

1.3 生理作用

BNP与靶细胞特异性受体利钠肽受体A(natriuretic peptide receptor-A，NPR-A)结合后能激活鸟苷酸环化酶，促进细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)合成增加，以第二信使发挥作用，激活蛋白激酶,激活的蛋白激酶可以促进钙泵并抑制钠泵的活动，促进细胞内钙离子外流，同时又可阻断钙通道，抑制细胞外钙离子内流。BNP可直接合成及释放，发挥相应的生理学作用：(1)利尿、排钠；(2)抑制肾素-血管紧张素-醛固酮的分泌；(3)阻断交感神经系统；(4)舒张血管平滑肌，使动脉及静脉扩张，致使血压下降和心室前负荷降低；(5)改善心肌重构；(6)增强心肌抗缺血缺氧能力。

1.4 清除

BNP的清除有2种途径：(1)通过利钠肽受体C(natriuretic peptide receptor-C，NPR-C)介导的胞吞和细胞内溶酶体降解。NPR-C是利钠肽清除受体，主要存在于肾脏及血管组织，广泛分布于内皮细胞上，可以与BNP结合将其内在化及酶化降解，然后NPR-C又回到细胞表面。(2)中性内肽酶(neutral endopeptidase，NEP)可使BNP肽链多处断裂，破坏其环状结构使BNP失活[4]。NEP为血浆中膜结合锌金属蛋白酶，主要存在于肾小管上皮刷状缘膜上，也存在于肺、胃肠道、肾上腺、脑、心脏和末梢血管等。

2 BNP和充血性心力衰竭(CHF)

Croenning等[5]进行了多种血浆神经内分泌激素对评价心功能价值的研究发现BNP是心衰的最强标志物。2008年欧洲心力衰竭诊治指南强调脑钠肽(BNP)浓度不仅用于排除心衰，也可用于确诊。

2.1 BNP与超声心动图的相关关系

现阶段，诊断心力衰竭除了症状、体征外，主要依靠超声心动图。Groenning等[5]研究发现BNP是反映心力衰竭病人左心室收缩末期容积(LVESF)、舒张末期容积(EDV)和左室射血分数(EF)的独立指标。在国内的研究中[6]，将血浆BNP水平与代表左室肥厚的各项指标进行相关性分析，发现BNP浓度与室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(PVWT)、左心室舒张末期内径(LVDD) 、左心室重量指数(LVMI)等均呈显著正相关。Kazanegra等[7]证实BNP水平和肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)的下降呈正相关，说明BNP能准确反映失代偿性心力衰竭患者PCWP的改变。

2.2 BNP有助于CHF的筛查

Martin等[8]通过测定122例临床疑诊CHF的病人血浆BNP浓度，发现血浆BNP水平诊断CHF的准确率非常高，因此认为血浆BNP可作为CHF病人的筛查。Yamamoto等发现BNP诊断LVEF<45%的敏感度和特异度优于心房利钠肽(A-type natriuretic peptide，ANP)和氨基末端心房利钠肽(N-terminal ANP，N-ANP)。Maise[9]研究发现，BNP在诊断CHF方面优于超声心动图，因此认为在超声心动图检查难以确诊的病人，BNP测定可以代替超声检查。

2.3 判断CHF预后

研究[10]发现，在众多生化因素，如ANP、去甲肾上腺素、肌钙蛋白-T中，BNP水平对判断预后最为有价值，对处于任何阶段的CHF，BNP都是一个有效的独立预后指标。Fisher等[11]发现，在CHF患者中，血浆BNP浓度较高者，其住院期间病死率和因心功能恶化再入院率均高于浓度低者。Ishii J等[12]的研究结果显示，出院后30 d内死亡的心衰患者，BNP浓度在住院期间无明显降低，因此血浆中BNP水平与CHF存活分数之间存在显著的相关性。Mark等[13]总结多篇相关研究后，提出治疗后BNP是否下降>30%可能是急性左心衰的预后良好与不良的分界点。

2.4 对CHF治疗的监测

CHF患者预后较差，4年总病死率几乎达50%。介入血流动力学参数测定对CHF治疗监测费时、昂贵、风险性大，且不宜重复进行。BNP水平的变化常常反映心功能的改变，通过检测BNP水平的变化可了解心功能的状况。Maeda等[14]对102例CHF患者进行平均807天随访认为BNP应该常规应用于CHF治疗的监测，高BNP患者应予以积极治疗。

3 BNP评价CRF的优越性

3.1 受肾功能影响小

BNP的清除主要通过与利钠肽受体C(NPR-C)结合被吞噬,有少量BNP通过肾脏清除，非特异性中性内肽酶(neutral endopeptidase，NEP)对BNP具有高亲和力，可将其从循环中清除；而NT-proBNP唯一的清除途径是肾小球滤过，肾功能对循环中NT-proBNP水平的影响要远大于BNP。为了评估肾功能不全和BNP水平的关系，Alessandro Cataliotti等[15]比较了15例无左心室肥厚(LVH)、左心室收缩功能不全，既往无心血管疾病、糖尿病、高血压的“纯”尿毒症患者和年龄相当正常组的BNP水平，两者并无显著性差异。由此表明肾脏疾病本身并不影响BNP浓度的升高。

3.2 较敏感

研究表明, 由于BNP的核酸序列包含了不稳定的TATTTAT序列, 其mRNA的转换较快，BNP可以瞬间合成，直接成比例地反映心室容量和压力负荷加重，BNP是诊断心室功能不全的敏感特异性指标，常常作为无症状心力衰竭的诊断依据。

3.3 受外界因素影响小

BNP的调控主要在转录水平，只有在相对较长时间的刺激下，通过mRNA的表达增加，才导致BNP的合成及分泌增加，因此BNP比ANP更少受到外界因素的影响。

3.4 半衰期较长

BNP与受体及内切酶的亲和力均小于ANP，因此BNP半衰期较长为23 min，这种特性使BNP在血样中较稳定，使其测定方法较ANP简便。

3.5 合成速度快、量大

BNP的合成和分泌主要在心室，在心室内储存很少，而ANP的合成、分泌和储存主要在心房。BNP的合成和分泌速度较ANP快，合成量也较ANP大。

综上所述，BNP合成分泌受心功能影响大，与评价充血性心力衰竭(CHF)的相关超声心动图指标有密切相关性，且其较其他利钠肽系统指标如NT-proBNP有较多优越性。大部分研究证BNP受肾功能影响小，但是，仍存在有不同观点，认为CRF时BNP清除受体减少等原因导致BNP水平升高，BNP是否可作为评价慢性肾功能不全并发心力衰竭的有力的客观指标仍需进一步探讨。

[1] Yamamoto K, Burnett JC J r, Jougasaki M, et al. Superiority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular hypertrophy[J ]. Hypertension, 1996, 28: 988-994.

[2] Yamaguchi H, Yoshida J, Yamamoto K, et al. Elevation of plasma brain natriuretic peptide is a hallmark of diastolic heart failure independent of ventricular hypertrophy[J ]. J Am Coll Cardiol, 2004, 43: 55-60.

[3] McClluogh PA, Duc P, Omland T. B-type natriuretic peptides and renal function in the diagnosis of heart failure: an analysis from the breathing. Not Properly Multinational Study[J ]. Am J Kidney Dis, 2003, 41: 571.

[4] Hong TC, Mai QL, Cuong DV, et al. Development and evaluation of a novel loopmediated isot hermal amplification met hod for rapid detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus[J ]. J Clin Microbiol, 2004, 42 (5): 1956-1961.

[5] Groenning BA, Nilsson JC, Sonderguard L, et al. Evaluation of impaired left ventricular ejection fraction and increased dimensions by multiple neurohumoral plasma concentrations[J ]. Eur J Heart fail, 2001, 3 (6): 699-708.

[6] 宋浩明，邓兵，沈艺，等. 高血压病患者脑钠肽水平与心脏测量指标的相关性[J ]. 心脏杂志,2007，19(1)：85-86.

[7] Kazanegra R, Cheng V, Garcia A, et al. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with falling wedge pressures in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study[J ]. J Card Fail, 2001, 7: 21-29.

[8] Cowie MR, Struthers AD, Wood DA, et al. .Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care[J ].Lancet, 1997,350:1347-1351.

[9] Maisel AS, Koon J, Krishnaswamy P, et al. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid,point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction[J ]. Am Heart J, 2001, 141 (3) : 367-374.

[10] Michael CA. B- type natriuretic peptide predicts death in women[J ]. J Am Coll Cardiol, 2006, 48: 1808-1812.

[11] Fisher C, Berry C, Blue L, et al. N-terminal pro B type natriuretic peptide, but not the new putative cardiac hormone relaxin. predicts prognosis in patients with chronic heart failure[J ]. Heart, 2003, 89 (8): 879-881.

[12] Ishii J, Cui W, Kitagawa F, et al. Prognostic value of combination of cardiac troponin T and B-type natriuretic peptide after initiation of treatment in patients with chronic heart, failure[J ]. Clin Chem, 2003, 49 (12): 2020-2026.

[13] Mark R, RIichard W. NT-proBNP in heart failure therapy decisions and monitoring[J ]. The Eur J Heart Fail, 2004, 6: 351-354.

[14] Maeda K, Tsutamoto T, Wada A , et al. High levels of plasma brain natriuretic peptide and interleukin - 6 after optimized treatment for heart failure are independent risk factors for morbidity and mortality in patients with congestive heart failure[J ]. J Am Coll Cardiol, 2000, 36: 1587-1593.

[15] Cataliotti A, Malatino LS, Jougasaki M, et al. Circulating natriuretic peptide concentrations in patients with end - stage renal disease: role of brain natriuretic peptide as a biomarker for ventricular remodeling[J ]. Mayo Clin Proc, 2001, 76: 1111-1119.