左乙拉西坦临床应用研究进展

2011-04-13天津市宝坻区人民医院301800刘俊杰

首都食品与医药 2011年12期

天津市宝坻区人民医院（301800）刘俊杰

左乙拉西坦（leve-tiracetam，LEV）是一种新型抗癫痫药物（AED），作为辅助治疗或单药治疗均可降低癫痫部分性发作。1999年本品获美国FDA批准，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗，2005年其口服片剂和溶液剂获准用于4岁及以上儿童青少年癫痫首次发作的辅助治疗。左乙拉西坦于2007年3月在我国批准上市。本品具有生物利用度高、药动学呈线性、蛋白结合率低、肝脏代谢少、能快速获得稳定血药浓度和药物相互作用小等特点，是临床用药较安全的药物。现就近几年国内外临床研究情况进行综述。

1 左乙拉西坦的给药途径

LEV口服后很快吸收，且吸收完全（>95%），能很快达到稳态血药浓度，其药代动力学呈线性，生物利用度高（近100%），且不受食物影响，蛋白结合率低（<10%）。66%以原形经肾脏排出，24%经酶水解乙酰胺基而代谢，与肝脏细胞色素P450无关，也不诱导或抑制肝药酶活性，故临床上药物间相互作用小。LEV的血浆半衰期约为6～8h，疗效与剂型无关。

2 左乙拉西坦治疗癫痫的作用机制

LEV为吡咯烷衍生物，是一种具有全新抗癫痫机制的药物，长期使用，耐受性和安全性均较好[1]。LEV的作用机制独特，不作用于兴奋/抑制性递质或受体，对神经元钠离子和T型钙通道亦无影响。LEV确切的抗癫痫作用机制尚不完全清楚，可能为：①与脑内突触囊泡蛋白SV2A结合。LEV与SV2A在脑内有很高的亲和力，而且与抑制癫痫放电密切相关[2]。②抑制海马CA1区锥体神经元高电压激活的N-型钙通道。③解除负性变构剂对GABA能和甘氨酸能神经元的抑制，间接增强了中枢抑制作用。④阻断大脑皮层GABA受体下调，并将下调的受体滞留于海马而增强GABA对神经元回路的抑制作用。⑤动物实验表明，LEV不仅能控制杏仁核点燃大鼠惊厥发作，而且可以显著持久地缩短点燃后放电时间。⑥可通过减少红藻氨酸-α-氨基羟甲基唑丙酸（AMPA）诱导的电流及降低微兴奋性突触后电流的幅度及频次而调节大脑皮层的AMPA受体[3]。

3 左乙拉西坦治疗癫痫特点

3.1 青少年肌阵挛癫痫一项针对新诊青少年癫痫的左乙拉西坦疗效和耐受性评价研究[4]中，共纳入32例青少年ME患者，20例男性，12例女性，平均发作年龄13.25岁。服用本品一日1000～2500mg，观察6～12月。6个月时分析显示，15例患者在服药期间未出现癫痫症状，14例患者发作次数减少(缓解程度>50%)；12个月时，在后6月未出现癫痫症状的患者达到29例，3例患者发作次数减少。无患者发生不良反应。

3.2 儿童癫痫的部分性发作一项左乙拉西坦和卡马西平单一治疗16岁以下儿童癫痫部分性发作的疗效和耐受性比较研究[5]中，共纳入86例患者，其中66例患者使用本品，其余使用卡马西平，在先期治疗后，再连续治疗6个月以上。结果显示，左乙拉西坦组43例（73%）患者获得缓解，卡马西平组13例（65%）患者获得缓解。报告有至少一项的不良反应者，卡马西平和左乙拉西坦组分别为70%和45%（P=0.07），提示左乙拉西坦治疗儿童癫痫部分发作疗效与卡马西平类似，且耐受性良好。

3.3 难治性癫痫的发作研究提示，左乙拉西坦作为辅助药物治疗难治性癫痫患儿及成人均有良好的疗效和耐受性。Callenbach等[6]进行的一项以左乙拉西坦作为辅助药物治疗儿童、青少年难治性癫痫发作的多中心标签开放性研究中，对33例年龄在4～16岁接受过2种及以上AED治疗的难治性癫痫发作者，以本品作为辅助药物治疗26周。本品起始日剂量为10mg/kg，随后每两周增加10mg/kg，依照病情最高日剂量可增加至60mg/kg。研究结果显示，接受本品治疗12周，发作频率减少50次以上者为3例（39.4%），而26周后达到17例（51.5%）。26周后，9例患儿（27.3%）至少4周未有癫痫发作。左乙拉西坦对于部分性发作和原发性全身性发作均有效，对部分性发作更佳。

3.4 儿童失神癫痫 AlbertoVerrotti等[7]报道了21例病人，均为典型失神发作，年龄8.9±0.9岁。单药使用LEV后观察6个月，有11例患儿发作减少50%以上，9例患儿发作减少小于50%。在12个月后，有10例患儿发作完全控制，2例患儿临床无发作但伴有脑电图异常，2例患儿在6个月时无改善的发作次数有减少。本研究中LEV对儿童失神癫痫有一定疗效。

3.5 癫痫持续状态 Haberlandt等[8]报道了LEV静脉制剂成功治疗2例患者的肌阵挛癫痫持续状态。两例患者均以肌阵挛为癫痫持续状态的主要表现形式，先后应用劳拉西泮、丙戊酸钠，病情无改善，加用LEV静脉制剂后得以控制。该结果提示，LEV静脉制剂有可能作为难治性儿童肌阵挛癫痫持续状态的首选治疗药物。有必要进行大样本研究进一步证实这一观察结果。

4 左乙拉西坦在非抗癫痫领域的应用

4.1 头痛 Krusz[9]最早探讨了左乙拉西坦对顽固性偏头痛和其他头痛综合征的预防作用，30例曾经用过其他AEDs的头痛和其他头痛综合征的患者入选了本研究。左乙拉西坦起始剂量为0.25g，qd，每周逐渐加量，并根据患者对治疗的反应决定维持剂量。在3个月的观察期内，其中的14例患者头痛发生频率下降50%甚至更高，但有8例患者因无效或因为不良反应而停用。此外，对有先兆的偏头痛患者，左乙拉西坦也显示出较好的安全性和疗效。

4.2 抽动症新近有关于评估应用左乙拉西坦治疗抽动秽语综合征（tourette syndrome）的报道[10]，为一项前瞻性的开放性研究，入选了29例抽动秽语综合征患者（男性25例，女性4例，平均年龄12岁）。左乙拉西坦治疗，0.8～2.0 g，qd，为期3个月。其中21例（72%）患者的抽动严重度评分获改善，平均YGTSS抽动总评分从67分降至44分（P<0.01）。

4.3 儿童及青少年孤独症研究证实：对10例白人儿童孤独症患儿，年龄4～10岁，使用LEV治疗4周后，有1例在攻击行为、冲动行为、运动过度及情绪不稳定方面有改善，2例有智力改善表现。