糖原累积症－Ⅰ型的临床和基因研究新进展

庄太凤 (首都医科大学附属北京妇产医院儿科NICU， 北京 100026)

糖原累积症－Ⅰ型的临床和基因研究新进展

庄太凤 (首都医科大学附属北京妇产医院儿科NICU， 北京 100026)

糖原贮积病Ⅰ型; 外显子; 低血糖症

糖原累积症－Ⅰ型(glycogen storage disease typeⅠ，GSD-Ⅰ，Von Gierke 病，MIM23220)的发病率是1/100 000－1/400 000，占整个GSD的25%左右［1］。1929 年 Von Gierke就描述了 GSD-Ⅰ型的临床表现和病理改变，1952年Cori提出GSD-Ⅰ型的缺陷酶是葡萄糖－6－磷酸酶(glucose-6-phosphatase catalytic，G6PC)。本文旨在提高对 GSD-Ⅰ型的临床和基因研究新进展的认识，为临床诊断本病提供帮助。

1 病因和病理

GSD-Ⅰ型是由于肝脏、肾脏和肠道黏膜等组织中G6PC活性缺乏所致，而G6PC活性缺乏是由于G6PC基因突变所致。目前GSD-Ⅰ型被分为4个亚型，即 GSD-Ⅰa 型、GSD-Ⅰb 型、GSD-Ⅰc 型和 GSD-Ⅰd型。其中GSD-Ⅰa型是由于人G6PC活性位点缺陷和/或保护G6PC活性位点的稳定蛋白缺陷。GSD-Ⅰb型1968年首先由Senior和Loridan描述其临床表现，1980年证实GSD-Ⅰb型是由于人葡萄糖－6－磷酸微粒体膜转运系统缺陷所致，2003年有学者认为GSD-Ⅰb患者体内中性粒细胞凋亡导致中性粒细胞数量减少。GSD-Ⅰc型是1983年由Nordlie首先描述其临床表现，GSD-Ⅰc型是由于人微粒体内磷酸盐或焦磷酸盐转运缺陷所致。GSD-Ⅰd型目前推测是人微粒体葡萄糖转运缺陷，但尚无定论［2］。

正常状态下糖原分解和糖异生产生6－磷酸葡萄糖，6－磷酸葡萄糖必须通过G6PC系统分解为葡萄糖(90%左右)，葡萄糖－6－磷酸酶缺乏时，GSD-Ⅰ型患者仅能获得由糖原脱支酶分解糖链分支处(糖原1，6－糖苷键)所产生的少量葡萄糖(仅8%)，所以本病会造成严重的空腹低血糖。低血糖促进胰高血糖素和肾上腺皮质激素等升糖激素分泌，但却不能升高血糖，因为这些升糖激素刺激蛋白分解，加速糖异生，刺激糖原分解，生成大量6－磷酸葡萄糖，再次合成糖原或进入糖酵解途径。异常的糖异生和糖酵解代谢使丙酮酸和乳酸堆积，造成乳酸酸中毒。低血糖使胰岛素降低，促进外周脂肪分解，同时乙酰CoA堆积，导致高血脂和脂肪肝。6－磷酸葡萄糖堆积促进戊糖旁路代谢，生成过量的5－磷酸核糖，从而促进嘌呤代谢，使其终产物尿酸增多，同时由于乳酸竞争肾脏的阴离子通道使尿酸排泄减少，造成高尿酸血症。GSD-Ⅰ型患者的肝脏病理检查可见肝细胞质和核内充满具有正常形态和结构的糖原和脂肪颗粒，特征性是肝细胞出现脂肪变性，但无肝纤维化表现。

2 临床表现

GSD-Ⅰ型的特征性表现是低血糖、乳酸酸中毒、高尿酸血症和高脂血症。新生儿期易出现低血糖和乳酸酸中毒;出生3－4月时出现肝进行性肿大和/或低血糖抽搐;患者特殊表观是“娃娃脸”、四肢细小、身材矮小和腹部明显膨隆，运动不耐受，乏力，肾脏对称性肿大;脾脏和心脏正常。儿童期可出现高尿酸血症，但青春期前很少出现痛风。肝转氨酶一般正常或轻度升高。可发生不明原因的腹泻。GSD-Ⅰ型患者的血小板膜释放二磷酸腺苷(ADP)能力降低，血小板聚集和黏附功能障碍，患者通常易发生皮肤青肿和鼻衄［3］。

GSD-Ⅰ型患者的空腹低血糖的临床表现轻重不一，少数患儿在重症低血糖时可伴发低血糖惊厥，但也有GSD-Ⅰ型患者的血糖降至10 mg/dl以下，也不出现明显的低血糖临床症状，2003年Shieh报道葡萄糖－6－磷酸酶除在肝脏分布外，随着年龄的增长也会逐渐分布于除肝脏外的其他脏器，所以随年龄增长，葡萄糖－6－磷酸水解酶会在肝脏以外的其他脏器生成，而GSD-Ⅰ型患者的低血糖发作次数也会随年龄的增长而逐渐减少［4］。GSD-Ⅰ型患者的四肢伸侧可见皮肤黄色瘤，眼底视网膜周围可见散在的黄色斑点状物。GSD-Ⅰ型患者甘油三脂明显升高导致乳糜血清、胆固醇和磷脂升高。极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白升高;载脂蛋白B、C和E增高，载脂蛋白A和D降低/正常;肝脏组织学可见肝细胞肿胀，细胞内充满糖原和脂肪，出现大而明显的脂肪空泡，但一般无肝纤维化。

除了以上表现外，GSD-Ⅰb型患者的中性粒细胞减少和功能缺陷，导致复发性细菌感染，表现为口腔黏膜溃疡、肠黏膜溃疡和炎症性肠病，也会出现类Crohn’s病和回肠结肠炎的临床表现［5］。GSD-Ⅰ型是主要累及肝脏的多器官系统累及性疾病。患者的青春期延迟;女性患者超声下可见多囊卵巢，但不伴痤疮和多毛症;长期的高尿酸血症持续到青春期会并发痛风;长期的高脂血症易合并胰腺炎，易患动脉粥样硬化;青春期前患者的骨矿物质量明显减少、骨龄落后和骨质疏松。GSD-Ⅰ型患者在20－30岁时，大部分并发肝腺瘤，肝腺瘤可出现内出血和恶性变［6］。GSD-Ⅰ型患者20岁左右多会出现蛋白尿，部分患者出现高血压、肾结石、肾钙质沉着和肌酐清除率改变。肾功能不全早期表现为肾小球高滤过、肾血浆流量增加和肾小管源蛋白尿，晚期出现灶性节段性肾小球硬化和肾间质纤维化，部分患者出现肾功能恶化和进行性肾衰，需要透析和肾移植。其他肾脏并发症有淀粉样变、类Fanconi综合征、低枸橼酸盐尿症、高钙尿症和远端肾小管酸化缺陷。女性GSD-Ⅰ型患者怀孕时肾脏灌注增加，体形改变，可导致肾功能恶化;怀孕期还会出现难治性高脂血症、肺动脉高压、心功能衰竭，甚至死亡［7，8］。

GSD-Ⅰ型患者的大脑可以通过乳酸代谢获得能量，所以患者的身体各部分比例和智力多正常;如果低血糖和酸中毒频繁发作，可导致脑损伤和智力障碍［9］。GSD-Ⅰ型患者长期的慢性病病变可影响铁剂吸收而导致缺铁性贫血，GSD-Ⅰa型患者也可能与镰状细胞性贫血相关［10］。1994年美国和加拿大学者Talente等曾报道20余例未进行正规治疗的成年期GSD-Ⅰa型患者，提出GSD-Ⅰa型患者中有100%出现肝肿大和甘油三酯升高、93%出现γ－谷氨酰转移酶升高、90%出现身材矮小、89%出现高尿酸血症、81%出现贫血、76%出现血清胆固醇升高、75%发现肝腺瘤、67%有蛋白尿和微量白蛋白尿、65%有肾钙质沉着、61%出现碱性磷酸(酯)酶升高、27%出现骨量减少或骨折;GSD-Ⅰb型患者中100%出现严重的复发性细菌感染和齿龈炎［11］。

3 实验室检查

3.1 血生化检查 可见低血糖、乳酸血症、低磷血症、高脂血症和高尿酸血症等，肝功能多正常。2003年美国学者Wolf等报道，运用生物素化物酶检测系统测定GSD-Ⅰa型患者的血液中血生物素化物酶活性明显升高，具体意义不详［12］;2004年日本学者Urushihara等提出转化生长因子β(TGF-β)的高表达与GSD-Ⅰ型相关性肾间质纤维化有关［13］，所以检测转化生长因子β可以对GSD-Ⅰ型相关性肾间质纤维化进行早期诊断。

3.2 尿检查 2003年香港学者Law等报道GSD-Ⅰb型患者的尿3－甲基戊二酸和3－甲基戊烯二酸排泄增多，这两个指标与血乳酸和血糖水平呈正相关［14］。

3.3 X线检查 X线检查可见骨质疏松。2003年荷兰学者Rake报道GSD-Ⅰa型患者在儿童期的骨密度正常，但青春期和成人期骨密度明显下降，其中骨成熟延迟是骨量减少的主要原因，他还报道大约29%的GSD-Ⅰa型患者有低镁血症，34%的患者有高钙尿，提示肾小管重吸收磷酸盐减少［15］。

3.4 B超检查 可见肝脏和肾脏肿大，肝脏有单个或多个腺瘤。几乎所有的GSD-Ⅰ型女性患者用B超检查都可以发现多发卵巢囊肿，但是临床上无多发性卵巢囊肿的症状。

3.5 GSD-Ⅰ型患者的糖耐量试验 试验结果呈典型糖尿病特征。胰高血糖素或肾上腺素试验:均不能使患者血糖明显上升，注射胰高血糖素后，可见血乳酸明显升高。半乳糖/果糖耐量试验:因半乳糖/果糖不能转化为葡萄糖，故血糖水平不升高。以上试验的变异性较大。

3.6 确诊 GSD-Ⅰ型确诊需检测到肝脏组织中糖原量增加，肝脏葡萄糖－6－磷酸酶活性降低。产前诊断可在胎龄18－22周左右进行，方法:进行胎儿肝活检，测定葡萄糖－6－磷酸酶活性。

4 基因研究

G6PC是一个35 kD的单体蛋白，基因定位于17q21，葡萄糖－6－磷酸微粒体膜转运系统的基因定位于11q23;检索基因库，目前发现与GSD-Ⅰa相关的G6PC基因突变大约有84种。

中国GSD-Ⅰa型患者的葡萄糖－6－磷酸酶的频发突变为727 G→T和R83H。同时727 G→T突变占韩国GSD-Ⅰa型患者的81%。西非GSD-Ⅰa型患者的频发突变是纯合子R83C［16］，日本GSD-Ⅰb型患者的频发突变是 G6PT1和 W118R，法国GSD-Ⅰb型患者的频发突变是855T→C(L229P)，与G6PC蛋白质稳定性相关的突变为p.Thr16Arg和p.Tyr209Cys。检索基因库目前发现的与 GSD-Ⅰa型相关的G6PC突变包括51种错义突变，9种无义突变，4种剪接点突变，11种小缺失突变，4种小插入突变，1种小indels突变和2种复杂基因重排和倒置(complex rearrangement and inversion)突变。

5 诊断

GSD-Ⅰ型的诊断需依靠临床表现、乳酸血症和高脂血症。空腹和餐后给予胰高血糖素或肾上腺素血糖无变化，乳酸水平明显升高。必要时进行肝脏活检，测定G6PC或转位酶活性缺陷。目前G6PC基因突变研究已经发现部分与种族相关的突变热点，可以进行基因突变筛查和诊断。

6 治疗现状

GSD-Ⅰ型治疗包括全静脉营养疗法、日间多次少量进食和夜间持续鼻胃管内滴入高碳水化合物。目前最常用的治疗为每4－6 h口服生玉米淀粉混悬液(约2 g/kg)，替代以上治疗，以维持血糖水平在65－85 mg/dl左右为宜。以上治疗都可以有效地改善GSD-Ⅰ型患者的临床表现，如改善生长发育、回缩肝脏和稳定病情。GSD-Ⅰb型患者在以上治疗的基础上，还需要应用粒细胞集落刺激因子防治细菌感染。但是有学者报道对于GSD-Ⅰb型的患者，长期应用粒细胞集落刺激因子治疗，可能会并发急性骨髓性白血病［17］。

GSD-Ⅰ型患者的早期诊断和早期有效的治疗能改善疾病预后，但不能完全避免长期并发症的发生。一些早期治疗的GSD-Ⅰ型患者，成年后仍然会患肝腺瘤和肾病，而进行性肝腺瘤是肝脏移植的指征。GSD-Ⅰb型患者进行肝移植后，中性粒细胞数量仍然很低，但患者的感染几率明显减少，生长发育明显改善，说明肝脏移植可以改善GSD-Ⅰb型患者的白细胞功能。2004年意大利学者Panaro提出GSD-Ⅰa型患者如果同时合并终末期肾病时可以考虑肾脏透析和肝肾联合移植［18］。据报道，积极治疗高尿酸血症和肾盂肾炎，可以防治肾钙质沉着和继发性肾脏损伤，2003年日本学者报道远端肾小管酸中毒与复发性肾结石密切相关，血清尿酸和柠檬酸盐水平与肾结石的形成正相关，应用别嘌醇和枸橼酸钾可以降低血清尿酸和柠檬酸盐水平［19］。2002年意大利学者报道应用ACEI类药物，如雷米普利治疗，可以减轻 GSD-Ⅰ型相关性蛋白尿［20］。2003 年美国学者提出在改善GSD-Ⅰ型患者的高脂血症后，可以比较安全地应用生长激素治疗GSD-Ⅰ型相关性身材矮小［21］。基因治疗和酶替代疗法目前正在积极探索中，为治疗GSD-Ⅰ提供了更广阔的前景。

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R589.1

A

1007 －6611(2011)01 －0091 －04

10.3969/J.ISSN.1007 －6611.2011.01.025

国家自然科学基金资助项目(30900803)

庄太凤，女，1973－01生，博士，主治医师，E-mail:hope19982002@sina.com.

2010－10－18］