4-(5-喹啉-3-基-四氮唑-2-基)丁胺的合成*1

郭葆秦, 陈卫民

(暨南大学 药学院，广东 广州 510632)

四氮唑类化合物因其独特的结构和生物活性在医药[1～4]、农药[5]、材料[6]等领域都有重要应用。近年来许多含喹啉环的新化合物被不断开发出来，主要用于合成抗疟药物、解热镇痛药、局部麻醉药、抗菌素等[7～9]。

文献[10]方法以喹啉甲酰胺脱水制备氰基喹啉，再与叠氮化钠经[2+3]成环制得喹啉基四氮唑化合物。本文参考文献[11，12]方法设计了一条合成喹啉基四氮唑化合物的新路线(Scheme 1):三苯基膦钯催化3-溴喹啉完成氰取代制得3-氰喹啉(1); 1与叠氮化钠经[2+3]环加成合成了3-(2H-四氮唑-5-基)喹啉(2); 2与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺反应制得2-[4-(5-喹啉-3-基-四氮唑-2-基)丁基]异吲哚-1,3-二酮(3); 3经肼解合成了4-(5-喹啉-3-基-四氮唑-2-基)丁胺(4)， 1～4的结构经1H NMR,13C NMR和MS表征,其中2～4未见文献报道。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AV300 MHz/400 MHz型核磁共振仪(CDCl3作溶剂,TMS作内标);ABI 4000 Q TRAP型质谱仪(ESI源)。

3-溴喹啉，Sigma;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 1的合成

在两颈瓶中依次加入3-溴喹啉2.08 g(10 mmol)， Zn(CN)21.17 g(10 mmol)， CuI 0.19 g(1.0 mmol)， Pd(PPh3)40.58 g(0.5 mmol)及乙腈30 mL，氮气保护,搅拌下回流反应17 h。冷却至室温，加入乙酸乙酯100 mL，过滤，滤液用饱和食盐水(50 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂:V(正己烷) ∶V(乙酸)=10 ∶1～5 ∶1]分离得褐色固体1 0.81 g，产率53%(回收3-溴喹啉0.95 g，回收率45%);1H NMRδ: 7.70(m, 1H), 7.91(m, 2H), 8.18(d,J=9.0 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 9.05(s, 1H)；13C NMRδ: 106.5, 117.0, 126.1, 128.2, 128.4, 129.8, 132.7, 141.4, 148.7, 149.6; MSm/z: 155.1{[M+H]+}。

(2)2的合成

在三颈瓶中依次加入NaN31.64 g(25.2 mmol)， NH4Cl 1.35 g(25.2 mmol)和11.3 g(8.4 mmol)的DMF(15 mL)溶液，氮气保护，搅拌下缓慢加热，于130 ℃反应22 h。冷却至室温，加入饱和NaHCO3溶液50 mL，用浓HCl调至pH 1，乙酸乙酯(5×100 mL)萃取，合并萃取液，蒸除溶剂，残余物加水50 mL，过滤，滤饼用乙醇重结晶得白色固体21.22 g，产率73%;1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.36(s, 1H, NH)， 7.56(m, 1H)， 7.73(m, 1H)， 7.88(d,J=8.1 Hz, 1H)，8.05(d,J=8.4 Hz, 1H)， 8.86(s, 1H)， 9.52(s, 1H); MSm/z: 198.1{[M+H]+}。

(3)3的合成

在三颈瓶中加入21.21 g(6.1 mmol),N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺2.06 g(7.3 mmol), K2CO30.84 g(6.1 mmol)和无水DMF 40 mL，搅拌下于80 ℃反应14 h。减压蒸除溶剂，残余物加水50 mL，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂:V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1～V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯) ∶V(二氯甲烷)=1 ∶1 ∶1]分离得白色固体32.39 g，产率98%;1H NMRδ: 1.80(m, 2H)， 2.16(m, 2H)， 3.78(t,J=6.9 Hz, 2H)， 4.77(t,J=6.9 Hz, 2H)， 7.59(m, 1H)， 7.68(m, 2H)， 7.76(m,1H)， 7.80(m, 2H)， 7.91(d,J=8.1 Hz, 1H)， 8.14(d,J=8.4 Hz, 1H)， 8.88(s, 1H)， 9.58(s, 1H);13C NMRδ: 25.4， 16.5， 36.8， 52.6， 120.6， 123.2， 127.3， 128.4， 129.4， 130.5， 131.9， 134.0， 148.7， 163.0， 168.3; MSm/z: 399.1{[M+H]+}; HR-MS: Calcd for C22H19N6O2{[M+H]+} 399.156 4, found 399.156 9。

(4)4的合成

在圆底烧瓶中依次加入32.1 g(5.3 mmol)，乙醇40 mL，乙腈30 mL及水合肼0.59 g(10.5 mmol)，搅拌下回流反应16 h。冷却至室温，过滤，滤饼用95%乙醇洗涤，合并滤液和洗涤液，浓缩至干，残余物加2 mol·L-1NaOH溶液40 mL，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂:V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) ∶V(三乙胺)=9.00 ∶1.00 ∶0.16]分离得黄色油状液体41.08 g，产率76%;1H NMRδ: 1.45(m, 4H)， 2.03(m, 2H)， 2.65(t,J=6.9 Hz, 2H)， 4.60(t,J=7.2 Hz, 2H)， 7.45(m, 1H)， 7.63(m, 1H)， 7.77(d,J=8.1 Hz, 1H)， 8.01(d,J=8.7 Hz, 1H)， 8.75(s, 1H)， 9.49(s, 1H);13C NMRδ: 26.5， 29.9， 41.0，53.0， 120.4， 127.1， 128.1， 129.1， 130.3， 133.6， 148.1, 148.4， 162.6; MSm/z: 269.1{[M+H]+}; HR-MS: Calcd for C14H17N6{[M+H]+} 269.150 9, found 269.151 7。

2 结果与讨论

本文利用三苯基膦钯作为催化剂氰化取代3-溴喹啉合成3-氰基喹啉，该方法反应条件温和、操作简单、收率较高。以NH4Cl作催化剂，3-氰基喹啉与叠氮化钠在温和条件下环化制得3-(2H-四氮唑-5-)-喹啉，反应后处理操作简单、催化剂廉价、产率高。采用Gabriel法合成4-(5-喹啉-3-基-四氮唑-2-基)丁胺，反应专一性高。

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