合成金鸡纳生物碱衍生物的简便方法*1

南鹏娟, 陈 晶, 孙晓莉

(1. 陕西师范大学 化学与材料学院 陕西 西安 710062; 2. 第四军医大学 化学系,陕西 西安 710062)

锇催化的不对称双羟化(AD)反应及不对称氨羟化(AA)反应是2001年诺贝尔化学奖获得者Sharpless教授于1988年和1996年首次报道的两类重要的催化不对称反应[1，2]。AD和AA反应分别是合成手性连二醇和手性β-氨基醇的最重要的方法之一[3]。目前该反应已成功地应用于紫杉醇C13侧链、大环抗癌药物、氨苄青霉素、昆虫激素、维生素D活性代谢物等的合成[4～6]。影响这两种反应工业化的一个关键因素是手性配体，这也是近年来各国科学家研究的一个热点。经多年研究和筛选，在AD和AA反应中最优秀的手性配体仍然是Sharpless先后报道的金鸡纳生物碱衍生物[7～13]。这些被称为第二代的手性配体具有催化活性高，立体选择性好等优点，如何高效的得到这一类配体又成为另一个研究热点。

在对AD和AA反应研究的过程中，我们发现了一种新的缚酸剂CaH2,在较温和的条件下(90 ℃)，以DMF作溶剂,金鸡纳生物碱ArOH(1a～1d, Chart 1)通过3,6-二氯哒嗪(2)或1,4-二氯-2,3-二氮杂萘(3)桥连,高产率地合成了13个金鸡纳生物碱衍生物(4a～5g, Scheme 1)，其结构经NMR确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XRC-1型显微熔点仪(温度计未经校正);PE 343型自动旋光仪;Varian INOVA-400型核磁共振波谱仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

奎宁(1c, No.011220),德国进口分装;NaH和CaH2, Merck-Schuchardt;其余试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1)4的合成通法

在三颈瓶中加入3,6-二氯哒嗪(2) 2.98 g(20 mmol),1a～1d40 mmol, CaH28.4 g(200 mmol), DMF 60 mL, N2保护,搅拌下于90 ℃～100 ℃反应12 h(TLC跟踪)。加入乙酸乙酯150 mL和水50 mL，搅拌均匀后静置分层，水层用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取，合并有机层，用水(3×80 mL)洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶得白色固体4a～4d。

1c或1d20 mmol, CaH24.2 g(100 mmol),其余反应条件同上制得白色固体4e或4f。

(2)5a～5d的合成

在三口瓶中加入1,4-二氯-2,3-二氮杂萘(3) 2.95 g(15 mmol),1a～1d30 mmol, CaH26.3 g(150 mmol), DMF 45 mL, N2保护,搅拌下于90 ℃～100 ℃反应1 h(TLC跟踪)。加入乙酸乙酯100 mL和水50 mL，搅拌均匀后静置分层，水层用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，减压浓缩至约3 mL，静置析晶，抽滤，滤饼用少许无水乙醚洗涤、干燥得白色晶体5a～5d。

1b,1c或1d15 mmol, CaH23.15 g(75 mmol),其余反应条件同上制得白色晶体5g,5e或5f。

表 1 4a～5g的实验结果Table 1 The experimental results of 4a～5g

*4b:c1.0, MeOH,其余c1.0, CH2Cl2

4a～5g的实验结果见表1，表征数据[14]与Scheme 1预期吻合。

5c:1H NMRδ: 8.65(d，J=5.3 Hz， 2H)， 8.31～8.33(m， 2H)， 7.95～7.98(m， 4H)， 7.58(s， 2H)， 7.44(d,J=4.2 Hz， 2H)， 7.38(m， 2H)， 7.03(s， 2H)， 5.78～5.86(m， 2H)， 4.99(m， 4H)， 3.93(s， 6H)， 3.50(m， 2H)， 3.03～3.13(m， 4H)， 2.60(m， 4H)， 2.26(s， 2H)， 1.40～1.89(m， 10H);13C NMRδ: 157.70， 156.90， 147.38， 144.75， 141.95， 132.37， 131.60， 127.20， 122.80， 122.60， 122.47， 121.96， 118.49， 114.39， 101.90， 77.22， 60.14， 56.73， 55.73， 42.68, 39.90, 27.72， 23.85， 15.29; FAB-MSm/z: 775.1{[M+H]+}。

2 结果与讨论

4a～5g均为已知化合物，其合成方法相似。目前文献[7～13]已报道的合成方法有两种：(1)以2或3为桥联基,分别与1a～1d在K2CO3和KOH存在下于甲苯中回流分水13 h制备。这种方法要用到毒性很强的甲苯作溶剂，而且反应温度高，反应时间长，产品需经柱层析纯化。(2)用NaH代替K2CO3和NaOH，以DMF代替甲苯作溶剂，这种方法的优点是反应条件温和，产率有所提高。但是作缚酸剂的NaH活性太强，而且NaH外层包有一层酯，反应之前必须用无水乙醚进行预处理，这样在操作过程中NaH很容易在空气中被氧化而着火，且乙醚在工业生产中也是很麻烦的溶剂，所以整个实验操作既繁琐又危险。

CaH2作缚酸剂活性适中，不需要像NaH那样作预处理，投料很方便，反应时间短，条件温和，粗产物用乙酸乙酯重结晶即可提纯。避免了复杂的柱层析。整个操作简单安全，适合工业化生产。其中4a,4b,5a和5b已经是工业化商品，其合成采用方法(1)。本文报道的合成路线(已经申请了一项国家专利)明显优于文献方法。

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[14]4a:1H NMRδ: 8.66(d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.32(m, 4H), 7.23(d, 2H), 7.00(s, 2H), 6.75(s, 2H), 5.78(m, 2H), 4.95(m, 4H), 3.90(s, 6H), 3.37(m, 2H), 3.01(m, 4H), 2.60(m, 4H), 2.21(m, 2H), 1.50～1.81(m, 10H).4b:1H NMRδ: 8.65(d, 2H), 8.33(m, 2H), 7.98(d, 2H), 7.38(m, 4H), 7.27(s, 2H), 7.01(d, 2H), 3.92(s, 6H), 3.46(m, 2H), 3.11(m, 2H), 3.02(d, 1H), 2.99(d, 1H), 2.53(m, 2H), 2.31(d, 2H), 2.01(s, 1H), 1.79(d, 6H), 1.70(m, 2H), 1.40～1.28(m, 7H), 0.83(t, 6H).4c:1H NMRδ: 8.68(d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.45(s, 2H), 7.38(m, 4H), 7.27(s, 2H), 7.00(s, 2H), 6.79(s, 2H), 5.80(m, 2H), 4.97(m, 4H), 3.92(s, 6H), 3.39(m, 2H), 3.08(m, 4H), 2.60(m, 4H), 2.26(m, 2H), 1.50～1.81(m, 10H);13C NMRδ: 160.74, 157.80, 147.27, 144.56, 144.18, 141.56, 131.47, 127.14, 121.99, 121.43, 114.54, 101.75, 77.26, 59.74, 56.42, 55.77, 42.56, 39.60, 27.57, 23.59, 16.96.4d:1H NMRδ: 8.67(d, 2H), 7.97(d, 2H), 7.42(s, 2H), 7.35(m, 4H), 7.26(d, 2H), 6.68(s, 2H), 6.73(s, 2H), 5.76(m, 2H), 4.90(m, 4H), 3.87(s, 6H), 3.30(m, 2H), 3.01(m, 4H), 2.43(m, 4H), 2.21(m, 2H), 1.45～1.73(m, 10H).4e:1H NMRδ: 8.66(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.42(s, 2H), 7.35(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.78(m,1H), 4.95(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.37(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.50～1.81(m, 4H).4g:1H NMRδ: 8.66(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.42(s, 2H), 7.35(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.29(d, 1H)，4.00(s, 3H), 3.52～3.53(m, 1H), 2.74～2.95(m, 4H), 2.06(m, 1H), 1.77(s, 1H), 1.48～1.66(m, 6H), 0.91(t, 3H).5a:1H NMRδ: 8.65(d, 2H), 8.33(m, 2H), 7.98(d, 2H), 7.96(m, 2H), 7.56(d, 2H), 7.44(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.35(d,1H), 7.01(d, 2H), 3.90(s, 6H), 3.39(q, 2H), 2.82～2.60(m, 8H), 2.34(s, 1H), 2.20(s, 1H), 1.94(t, 2H), 1.68(s, 2H), 1.59～1.51(m, 4H), 1.46～1.39(m, 6H), 0.79(t, 6H);13C NMRδ: 157.58， 156.50， 147.38， 145.05， 144.75， 132.11， 131.56， 127.38， 122.80， 122.43， 121.78， 118.56， 102.09， 76.35， 60.27， 55.57， 50.89， 49.97， 37.46， 27.34， 26.29， 25.30， 23.20， 11.19.5b:1H NMRδ: 8.65(d, 2H), 8.33(m, 2H), 7.98(d, 2H), 7.94(m, 2H), 7.58(d， 2H), 7.43(d, 2H)， 7.36(d， 1H), 7.35(d ，1H), 7.01(d， 2H), 3.92(s， 6H), 3.46(m， 2H), 3.11(m， 2H), 3.02(d， 1H), 2.99(d， 1H), 2.53(m， 2H), 2.31(d， 2H), 2.01(s， 1H), 1.79(d， 6H), 1.70(m， 2H), 1.40～1.28(m， 7H), 0.83(t， 6H);13C NMRδ: 157.62， 156.39， 147.35， 144.75， 144.73， 132.24， 131.51， 127.21， 122.79， 122.48， 121.97， 118.42， 101.99， 76.35， 60.01， 58.57， 55.64， 42.80， 37.46， 28.60， 27.68， 25.36， 23.54， 12.09.5d:1H NMRδ: 8.63(d, 2H)， 8.36(m， 2H)， 7.97(m， 4H)， 7.53(d, 2H)， 7.42～7.25(m， 4H)， 7.03(m， 2H)， 5.93(m， 2H)， 4.99(m， 4H)， 3.90(s， 6H)， 3.41(d, 2H)， 2.94(m， 8H)， 2.23～2.05(m， 4H)， 1.20～1.80(m， 10H);13C NMRδ: 157.66， 156.36， 147.32， 144.82， 140.29， 132.08， 131.53， 127.24， 122.98， 122.62， 122.42， 121.82， 118.25， 114.62， 102.02， 76.95， 60.08， 55.63， 49.82， 49.447， 39.63， 27.76， 26.46， 23.19; FAB-MSm/z: 775.6{[M+H]+}.5e:1H NMRδ: 8.67(d, 1H)， 8.40(d， 1H)， 8.20(d， 1H)， 7.98～8.03(m， 2H)， 7.63(s， 1H)， 7.47(d， 1H)， 7.28～7.38(m， 2H)， 5.83～5.92(m， 1H)， 5.00～5.06(m， 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.61(t， 1H)， 3.30(s, 1H), 3.09～3.16(m, 1H), 2.68～2.75(m, 2H), 2.33(s, 1H)， 1.84～2.00(m, 4H)， 1.61(s, 2H).5f:1H NMRδ: 8.64(d, 1H)， 8.38(d， 1H)， 8.21(d， 1H)， 7.98～8.03(m， 2H)， 7.62(s， 1H)， 7.46(d， 1H)， 7.28～7.39(m， 2H)， 7.01(d， 1H), 3.90(s， 3H), 3.40(q， 1H), 2.82～2.62(m， 4H), 2.22(s， 1H), 1.94(t， 1H), 1.68(s， 1H), 1.59～1.1.51(m， 2H), 1.46～1.39(m， 3H), 0.79(t， 3H).5g:1H NMRδ: 8.67(d, 1H)， 8.38～8.40(m， 1H)， 8.15～8.17(m， 1H), 7.98(m， 2H)， 7.96(d， 1H)， 7.65(d， 1H)， 7.48(d， 1H)， 7.35(d， 1H)， 7.29(d， 1H)， 4.00(s， 3H)， 3.52～3.53(m， 1H)， 2.74～2.95(m， 4H)， 2.06(m, 1H), 1.77(s, 1H), 1.48～1.66(m, 6H), 0.91(t, 3H).