盐酸戈洛帕米的合成*1

张大成， 李志亚， 葛 敏,

(1. 南京工业大学 生物与制药工程学院，江苏 南京 210009； 2. 爱斯医药科技，江苏 南京 210009)

盐酸戈洛帕米{5-[(3，4-二甲氧基苯基)(甲基)-2-异丙基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊腈]盐酸盐(1)}是一种钙通道阻滞剂，临床主要用于治疗心绞痛、慢性冠脉功能不全、静息型心绞痛、无节律的心动过速等[1]。

1的合成多见于国外专利，国内尚未见相关报道。本文报道合成1的新方法：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈与溴代异丙烷经亲核取代反应生成3-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈(2)[2，3]； 2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺与1-溴-3-氯丙烷经亲核取代反应生成3-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基丙基-1-胺(3)[4,5]; 在氢氧化钾存在下2与3经叔丁基溴化铵(TBAB)相转移催化发生亲核取代反应合成了戈洛帕米(4)[6～8]； 4成盐制得1(Scheme 1),其结构经1H NMR和MS确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker DRX 300/500 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；API2000型液相色谱质谱联用仪。所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2的合成

在圆底瓶中加入2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈25.0 g(120 mmol),氮气保护下加入苯40 mL,i-PrBr 12.1 mL(120 mmol)和NaNH24.7 g(120 mmol),搅拌下回流反应过夜。冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200 mL)洗涤,无水硫酸镁干燥，旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶9]分离得无色油状液体2 16.6 g，收率56%；1H NMRδ: 6.60(t, 2H), 3.86(d, 9H), 3.58～3.63(t, 1H), 2.04～2.18(m, 1H), 0.94～1.08(m, 6H)； ESI-MSm/z: 272.2{[M+Na]+}。

(2)3的合成

在圆底瓶中加入碳酸钾11.6 g(84 mmol),氮气保护下加入DMF 180 mL和2 29.0 g(150 mmol),搅拌下于室温反应10 h。倒入水中，用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取，合并有机相，用4 mol·L-1盐酸(200 mL)洗涤,用4 mol·L-1NaOH溶液(200 mL)洗涤，旋蒸除溶得浅黄色油状液体3 24.1 g，收率97.6%； ESI-MSm/z: 272.3{[M+H]+}。

(3)4的合成

在圆底瓶中加入211.13 g(45 mmol)， KOH 11.5 g(83 mmol)和TBAB 86 mg,氮气保护下加入311.1 g(41 mmol)的DMF(16.0 mL)溶液,搅拌下于110 ℃反应过夜。冷却至室温,倒入水中，用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A)分离得无色油状液体10.8 g,收率50%；1H NMRδ: 6.80～6.81(m, 2H), 6.66(t, 3H)， 5.74(s, 1H), 3.77(s, 6H), 3.70～3.73(m, 6H), 3.66(s, 3H), 2.51～2.59(m, 2H), 2.49～2.50(m, 2H), 2.41～2.45(m, 2H), 2.27～2.30(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.95～2.30(m, 2H), 1.45(s, 1H), 1.19(m, 3H), 1.00(s, 1H), 0.69～0.71(m, 3H)； ESI-MSm/z: 485.2{[M+H]+}。

(4) 1的合成

在圆底烧瓶中加入43.5 g(7.2 mmol)和4 mol·L-1盐酸-甲醇溶液2.0 mL,旋蒸除去甲醇得浅黄色油状液体。于90 ℃油浴中缓慢滴加水约10 mL,当油状物溶解后自然冷却至室温。过滤，滤饼干燥得白色雪片晶体1 3.2 g,收率86.5%；1H NMR(CDCl3)δ: 10.40(d, 1H), 6.84～6.88(m, 2H), 6.69～6.73(m, 3H)， 3.80～3.81(m, 7H), 3.12～3.18(m, 4H), 2.88～2.99(m, 2H), 2.69～2.66(m, 3H), 2.13～2.26(m, 3H), 1.63(s, 1H), 1.32(s, 1H), 1.11～1.12(m, 3H), 0.69～0.71(m, 3H)。

[1] 张爱萍. 钙通道阻滞药对血管平滑肌的作用机理与临川应用[J].中国现代药物应用，2010，4(10)：141-142.

[2] Hartmann R W, Batzl C. Aromatase Inhibitors.Synthesis and evaluation of mammary tumor inhibiting activity of 3-alkylated-3-(4-aminophenyl)piperidine-2,6-diones[J].J Med Chem，1986,29(8):1362-1369.

[3] Arseniyaais S, Kyler K S, Watt D S. Addition and Substitution Reaction of Nitrile-stabilized Carbanions[M].Organic Reactions，1984,31(1):10-12.

[4] Knoll A G. Complete specification substituted phenyl-acetonitriles[P].GB 1 090 609A，1966.

[5] Doclic N, Dumaitre B, Daudan A. Synthesis and activity against multi drug resistancs in chinese hamster ovary cells of new acridone- 4-carboxamides[J].J Med Chem，1995,38(13):2418-2426.

[6] Theodore L J, Nelson W L. Synthesis of13C-labeled verapamil compounds[J].Journal of Lebelled Compounds and Padiopharmaceuticals，1989,27(5):491-500.

[7] Dengel F. Basically subtituted phenyl acetonitrile compounds[P].US 3 261 859A，1961.

[8] Raymond M. Chiral Nitriles. Their preparation and their use for the manfacture of verapamil and analogues[P]WO 9 509 150，1995.