癫痫持续状态后神经细胞损伤机制的研究进展

葛冬梅 刘清军

(河北联合大学附属医院神经外科 河北 唐山 063000)

癫痫发作是较为常见的神经科急症，往往会对神经细胞产生一定的损伤。大量的研究表明，随着癫痫发作时间的延长，尤其持续30min以上的癫痫发作，即癫痫持续状态(status epilepticus，SE)，会导致严重的神经细胞损害，可致继发性难治性癫痫、智力低下等严重后遗症。本文就近年来癫痫持续状态后神经细胞损伤的机制研究进展作一综述。

1 兴奋性氨基酸过度释放和细胞内钙稳态失衡

癫痫持续状态后大脑内兴奋性氨基酸过度释放，与其活化受体结合，介导细胞内兴奋性中毒导致神经细胞坏死;同时介导细胞内钙稳态失衡，再进一步通过激活下游的Bcl－2家族、caspases家族和内质网应激，共同导致神经元凋亡[1]。有学者[2]利用海人藻酸诱导小鼠癫痫持续状态模型研究发现通过抑制神经兴奋传递和钙信号传导通路基因转录可以起到神经保护作用。在钙信号传导通路上，海马活化的钙依赖蛋白酶的表达在癫痫持续状态后1天显著增加，3天时达到高峰，与之同时伴随出现线粒体释放细胞色素C以及凋亡诱导因子表达增加。calpain抑制剂可以减少凋亡诱导因子表达和细胞色素C的释放，减少海马神经细胞凋亡，说明癫痫持续状态后活化的钙依赖蛋白酶的表达介导了神经元凋亡并在钙信号传导通路上扮演着重要作用[3]。

2 氧化应激产物增加

细胞线粒体产生的自由基和活性氧簇，会对细胞里的DNA、蛋白以及脂质形成氧化损伤，而机体的过氧化物酶、超氧化物歧化酶等能对抗氧化损伤。Tejada等[4]研究发现大鼠癫痫持续状态后在大脑皮层和海马过氧化物酶、超氧化物歧化酶水平有不同程度的增加，但活性氧簇和脂质过氧化物标记产物丙二醛水平明显升高，且氧化应激程度明显超出机体自身抗氧化的水平。Tasi等[5]发现癫痫持续状态后海马活性氧簇和丙二醛水平存在过度升高外，线粒体膜电位也有降低，提示还存在线粒体机能障碍。此外Freitas等[6]在大鼠癫痫持续状态后应用抗氧化剂治疗，能显著减少海马神经细胞脂质过氧化物水平，并提高过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性，从而减少海马神经细胞凋亡。

3 细胞因子表达增加

癫痫持续状态后细胞因子与神经细胞损伤之间的联系也日益受到重视。De Simoni等[7]发现，大鼠癫痫持续状态后海马出现IL－1β、IL－6和TNF－a转录和蛋白表达显著增加。有研究表明[8]，癫痫持续状态后海马正常神经细胞IL－1β受体最先表达，并长时间持续表达，且退化变性神经元IL－1β受体表达无改变;边缘区星形胶质细胞IL－1β受体表达晚且短暂。提示IL－1β与其神经元受体可能参与调节海马兴奋性，而与其星形胶质细胞受体可能与神经元存活有关，具体机制有待于进一步研究。但推测细胞因子参与了癫痫持续状态导致的海马神经元损伤。

4 脑源性神经营养因子表达增加

脑源性神经营养因子(BNDF)属于神经生长营养素家族，脑内BNDF以两种形式共存:成熟的BNDF和BNDF前体(proBDNF)。其受体主要有3种:酪氨酸蛋白激酶受体(TrKB)，P75神经营养因子受体(P75NTR)和神经降压素受体(sortilin)。BNDF通过TrKB，在神经元的存活、分化以及突触调节上发挥着重要的作用;P75NTR的活化可以导致细胞凋亡;而proBDNF－P75NTR－sortilin信号系统也参与神经元凋亡的发生、发展中。有学者[7]发现大鼠癫痫持续状态后3h出现海马神经细胞TrKB蛋白的表达和磷酸化显著下降，并伴有P75NTR蛋白的表达显著上升，同时BNDF和proBDNF与TrKB结合减弱，而与P75NTR结合增加。在海马内灌注人类重组BDNF可以增加癫痫持续状态后神经细胞凋亡，而灌注抗BDNF的抗体则能阻止神经元凋亡和TrKB表达下调，提示BNDF可以加重癫痫持续状态神经细胞损伤[10]。

5 尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂表达增加

尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(uPA)属于纤维蛋白溶酶原活化作用中的一员，和其受体(uPAR)的结合，除了和细胞粘附、增殖、分化以及迁移有关外，还与细胞凋亡相关。Lahtinen等[11]通过杏仁核电刺激建立癫痫持续状态模型，发现海马神经细胞中不仅uPA和uPAR表达明显增加，而且uPA酶的活性水平也有增高。通过共聚焦技术发现uPAR在细小白蛋白阳性的海马中间神经元呈更高的表达，认为癫痫持续状态后uPA和uPAR早期表达可能细胞凋亡有关，而后期表达可能与海马神经元细胞重塑致癫痫发生有关。

6 其它因素

大量的研究证实，癫痫持续状态导致的神经细胞损伤是多因素造成的，癫痫持续状态后神经细胞凋亡除神经元兴奋性毒性机制外，还有其它的因素参与。Fabene等[12]发现，癫痫持续状态后大脑皮层的亚颗粒层出现血管灌注减少、局部缺血，神经细胞出现坏死;而紧邻亚颗粒层出现血管灌注增加，细胞变性以凋亡为特征。Biaqini等[13]发现，癫痫持续状态后海马CA3区和齿状回不仅存在局部缺血，而且还有微血管出血，提示癫痫持续状态后存在局部血管病变。Kim等[14]发现在大鼠癫痫持续状态后，海马神经细胞存在内源性锌蓄积，应用丙酮酸盐处理可以有效减少锌蓄积触发的神经细胞凋亡。

总之，癫痫持续状态后神经细胞损伤机制是可能多方面的，何种因素发挥更重要的作用目前还不完全清楚，仍需进一步探索。

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