索拉菲尼相关的冠状动脉痉挛机制

陈振 管生 李明省

随着新一代血管内皮生长因子信号传导通路（VSP）抑制剂使用的持续增多，与肿瘤治疗相关的心脏毒性研究成了一个重要的兴趣点。诸如索拉菲尼、舒尼替尼和帕唑帕尼这些小分子酪氨酸激酶抑制剂能够抑制所有3种血管内皮生长因子受体（VEGFR1、2、3）的下行通路，这些药物的其他抑制靶点还包括涉及血管和心肌稳态的激酶。众所周知，这些药物的一个常见不良反应是引起血压升高。心肌缺血也已经有报道，但对VSP阻滞剂相关缺血的发生几率和病因学却少有阐述。

既往的报道显示，心脏毒性是索拉菲尼和其他酪氨酸激酶抑制剂的一种少见的心血管不良反应。Naib等[1]描述了首例与索拉菲尼相关的多支冠状动脉痉挛。治疗肾细胞癌的3期临床试验显示，与安慰剂组（2例患者，1%）相比，索拉菲尼组（12例）有3%的患者发生心肌缺血和梗死（<1%，P=0.01）[2]。Schmidinger等[3]观察了使用舒尼替尼或索拉菲尼的74例患者中有33.8%发生了心脏事件。其中14例患者是在接受索拉菲尼治疗2～28周后发生的，11例继续索拉菲尼治疗，仅2例血清肌钙蛋白升高。部分患者行血管造影检查未见异常。

索拉菲尼是一个抗血管内皮生长因子受体（VEGFR1、2、3），血小板衍生因子受体β（PDGFR），干细胞因子受体cKit、FMS相关的酪氨酸激酶3（FLT3）以及原癌基因丝氨酸苏氨酸蛋白激酶RAF1和BRAF的多激酶抑制剂[4]。该药物目前获准用于晚期肾细胞癌、胃肠间质瘤和不能切除的肝细胞癌。尽管其他VSP阻滞剂比如贝伐单抗导致的血栓形成事件已有报道，但在索拉菲尼治疗的患者中却鲜有提及。在一组索拉菲尼联合吉西他滨治疗晚期实体肿瘤患者的研究中，约12%的患者发生了动脉或静脉血栓事件[5]。

在文献检索中有1例冠状动脉造影证实的在服用索拉菲尼过程中反复发作冠状动脉痉挛的报道[1]。另外有2例类似报道更进一步间接表明，应用索拉菲尼所致冠状动脉痉挛是引起局部缺血的原因。其中1例患者在开始口服索拉菲尼后2周内即出现伴随ST段压低的胸痛，血管造影时用麦角新碱诱发出现了冠状动脉痉挛[6]。另一个案报道的患者心电图显示下壁ST段抬高，虽然血管造影未见冠状动脉痉挛的直接征象，但在冠状动脉内注入硝酸甘油后，右冠状动脉的一个后侧支逆行延迟显影恢复正常[7]。这两个患者均应用血管扩张剂与钙通道阻滞剂成功拮抗了索拉菲尼所致的冠状动脉痉挛。

索拉菲尼及其他酪氨酸激酶导致患者冠状动脉痉挛的机制有以下几种可能。索拉菲尼抑制了血管内皮生长因子形成，血管内皮生长因子（VEGF）能够刺激血管舒张介质如一氧化氮（NO）及前列环素（PG12）的形成，并抑制一种潜在的血管收缩剂（内皮素-1）生成。动物实验已有证据提示索拉菲尼可能是导致Rho激酶高表达的原因，在对继发性胆汁性肝硬化大鼠研究中，显示索拉菲尼能够上调Rho激酶的表达，尤其是在主动脉中高表达[8]。Rho激酶高表达，反过来已在动物模型被证实在冠状动脉痉挛过程中起着重要的作用[9]。法舒地尔，一种Rho激酶抑制剂，在对乙酰胆碱诱发的冠状动脉痉挛的患者研究中，显示出其在抑制不稳定型心绞痛患者冠状动脉痉挛方面有显著的作用[10]。

患者服用索拉菲尼有诱发多支冠状动脉痉挛的风险。因为VSP阻滞剂途径与凝血途径存在相互作用。冠状动脉造影虽未明确证实，但血栓形成仍可能是导致心肌梗死的机制。尽管高血压仍是该类肿瘤治疗中最常见的心脏副作用，但临床医生应该意识到冠状动脉痉挛这类严重并发症还是有可能会发生的，尤其对血管内皮存在功能障碍的患者。

[1]Naib T，Steingart RM，Chen CL.Sorafenib-associated multivessel coronary artery vasospasm[J].Herz，2011，36(4):348-351.

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[3]Schmidinger M，Zielinski CC，Vogl UM，et al.Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].J Clin Oncol，2008，26（32）:5204-5212.

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[10]Masumoto A，Mohri M，Shimokawa H，et al.Suppression of coronary artery spasm by the Rho-kinase inhibitor fasudil in patients with vasospastic angina[J].Circulation，2002，105（13）:1545-1547.