胆汁性肝硬化合并胸腔占位误诊分析

邵东晖

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种以肝内中小胆管慢性进行性非化脓性破坏、缺失为主要特征的自身免疫性肝脏疾病[1]，导致慢性肝内胆汁淤积，最终发展为纤维化及肝硬化；发病隐匿且临床罕见，易漏诊和误诊。现对我院1例肝硬化合并胸腔占位的PBC患者进行回顾，分析其误诊的原因。

1 临床资料

患者女，83岁，因反复恶心、纳差2年余、黑便3d，于2009年9月3日第3次入住我院。入院查体:消瘦体型，贫血貌，全身皮肤、黏膜轻度黄染，无肝掌及蜘蛛痣，双肺呼吸音清，未闻及干湿性 音，心率66次/分，律齐，腹平软，肝肋下6cm，剑下8cm，质韧，表面光滑，无触痛，脾肋下2cm，质软，莫非氏征阴性，移动性浊音阳性，双下肢轻度凹陷性浮肿。辅助检查：血白细胞8.3×109/L，血红蛋白63 g/L，血小板145×109/L，红细胞沉降率(ESR)60mm/h，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）63U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)131 U/L，碱性磷酸酶（ALP）838 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）571 U/L，总蛋白72.0 U/L，白蛋白(ALB)为19.4g/L，总胆红素(TBIL)88.4μmol/L，直接胆红素(DBIL)47.9μmol/L，尿素氮6.1mmol/L，肌酐73μmol/L，总胆固醇7.26mmol/L，低密度脂蛋白5.9mmol/L，高密度脂蛋白0.74mmol/L，甘油三酯正常。病毒学检查显示甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎及戊型肝炎病毒抗体均呈阴性。甲胎蛋白AFP阴性。腹部B超：慢性肝病，脾大，腹水，门静脉1.4cm。既往史：患者2002年在齐鲁医院因胸部CT发现占位诊断为“右肺中心性肺癌”，因高龄拒绝进一步组织学检查确诊，仅口服中草药（方剂不详）3年，“犀黄丸”5年抗癌治疗，2007年复查胸部CT无明显变化否定了肺癌的诊断，考虑为良性占位。因有多年服用抗癌中药史既往在我院及外院均诊断为“药物性肝炎、肝硬化”。每次入院后均给予制酸、保护胃黏膜、营养支持等治疗，上消化道出血治愈出院。患者肝硬化致门脉高压上消化道出血诊断明确，但“药物性肝炎、肝硬化”的诊断尚存疑问。追问病史并总结患者的临床特点发现：（1）患者为老年女性，慢性病程，患者在服用抗癌中药前即有肝大病史近30年，多次查体发现ALP及GGT升高，当时无任何不适，未进一步检查确诊。（2）主要临床表现除黄疸、肝硬化门脉高压、上消化道出血外，有明显的皮肤瘙痒。（3）实验室检查提示：① 肝功异常表现为胆管酶和胆红素水平升高为主，肝酶即AST与ALT水平仅轻度升高，低于2倍正常上限(ULN)，胆管酶即ALP与GGT水平明显升高，高于10倍正常上限(ULN)；② 伴脂质代谢异常。（4）影像学检查提示肝大，弥漫性病变，无肝内外胆管机械性梗阻的证据。综合上述特点，肝内胆汁淤积诊断明确。进一步查风湿免疫系列:抗核抗体(ANA)阳性，其滴度＞1∶1000，抗线粒体抗体(AMA)阳性，其滴度＞1∶1000，抗线粒体抗体M2(AMA-M2)强阳性，抗平滑肌抗体(SMA)阴性，抗肝肾微粒体抗体(LKM)阴性，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP)阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性。修正诊断： PBC。给予熊去氧胆酸（UDCA）0.25每日2次治疗，出院后随访患者皮肤瘙痒略减轻，ALP与GGT水平略降低，于2010年5月20日死于肺部感染、呼吸衰竭。

2 讨论

PBC是一种慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，以非化脓性中小胆管破坏为主要组织学特征，在中老年女性多见，男女比例为1∶8[2]。PBC于1851年首次由英国Addison和Gull描述，因本病伴有高胆固醇血症和皮肤黄疣，故将其命名为“黄疣性胆汁性肝硬化”。1950年Ahrens等根据本病的病理学和临床特点，命名为“原发性胆汁性肝硬化”沿用至今。

2.1 病因及发病机制

PBC是由宿主的遗传背景、环境因素和随机效应共同所致的疾病[3]。自身免疫为其主要发病机制，但病因还有很多未知，研究发现易感基因背景和环境因素决定疾病发生，在遗传易感者中多种化学物质和感染可能导致疾病发生[4]。胆管上皮细胞受到免疫系统的攻击发生炎症坏死，导致肝内胆汁淤积，淤积的疏水性胆汁酸可造成胆管上皮细胞及肝实质细胞的破坏（凋亡或坏死），进一步加重胆汁淤积，逐渐导致肝纤维化并最终形成肝硬化。

2.2 临床表现

PBC的临床特点是慢性胆汁淤积和AMA阳性。临床主要表现为乏力、皮肤瘙痒、食欲减退、腹胀、口干和黄疸，查体常有肝大、脾大。主要有三种表现类型：典型类型为慢性进展，小胆管进行性破坏伴随肝纤维化发生，最终在10～15年内发展为胆汁性肝硬化；第二种类型发生于约15%～20%的胆汁淤积和AMA阳性患者，以反复出现自身免疫性肝炎（AIH）为特征，这些患者具有更严重的病程，如果不正确诊治会在早期发生肝纤维化和肝衰竭；第三种类型影响约5%～10%的患者，以“未成熟的胆管稀少变异体”为代表，该种类型的特点是快速出现胆管发育不良，在发病时没有肝硬化，但可快速进展为肝硬化和非常严重的胆汁淤积。

2.3 诊断与鉴别诊断

2009年，中国《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》 及欧洲肝脏研究学会（EASL）《胆汁淤积性肝病处理指南》提出：成人患者出现不明原因的ALP升高并且出现AMA（≥1:100）和（或）AMA-M2型即可做出PBC诊断；对于这些患者肝活检术并非必需，但可用于评估疾病的活动性和分期；当出现不相称的血清转氨酶和（或）IgG水平升高时，肝活检术可能有助于识别附加的或其他病变。故本例患者可确诊为PBC。在众多胆汁淤积性肝病中，PBC应注意与以下疾病鉴别：(1)原发性硬化性胆管炎(PSC)：很少能检测到抗线粒体抗体（AMA），80%以上患者抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）升高，胆管周围“洋葱皮样”改变为其特征性的病理改变，ERCP和MRCP检查是诊断PSC的金标准。(2)自身免疫性肝炎AIH：血清转氨酶水平升高，不伴有碱性磷酸酶及胆红素水平明显升高，高丙种球蛋白血症，以IgG升高为主，自身抗体如ANA、SMA或抗LKM-1等阳性，肝活检提示界面性肝炎。(3)自身免疫性胆管炎(AIC)特点为: ALT＞5×ULN， 血清IgG＞2×ULN 或ANA、SMA阳性，肝组织学为中重度汇管区和(或)界面淋巴细胞性炎症坏死。其他还有胆总管结石梗阻、肝细胞癌、PBC-AIH重叠综合征、PSC-AIH重叠综合征、免疫球蛋白IgG4相关性胆管炎、药物诱导的胆汁淤积、遗传性胆汁淤积等。其中PBC和PSC的皮肤瘙痒症状相对突出和严重，且症状出现可早于黄疸很长时间。指南还提出，对于所有诊断为PBC的患者，均应考虑是否存在PBC-AIH重叠综合征。本例患者SMA阴性、ALT仅轻度升高，不支持重叠综合征。药物性肝损害（DILI）目前存在多种诊断标准。不能依靠单一指标来诊断药物性肝损害，首先必须通过血清学试验、影像学资料及患者病史，排除其他引起肝损害的因素。诊断流程：通过超声、CT、 MRI 、MRCP 或ERCP排除胆道异常，检测病毒性肝炎血清学标志物排除病毒性肝炎，检测抗核抗体等免疫学指标排除自身免疫性疾病；明确有无饮酒史、AST/ALT大于2∶1排除酒精性肝病；检测铁蛋白水平、铁、总铁结合量（TIBC）、血浆铜蓝蛋白、抗糜蛋白酶水平排除代谢性和遗传性肝病；有无低血压休克、心力衰竭、血管阻塞等血流动力学异常导致的肝损害，在排除以上因素后才能做出药物性肝病的诊断。这正是本病例误诊的原因及我们应吸取的教训，即仅根据服药史未排查其他因素不能诊断为药物性肝病。

2.4 治疗

目前治疗PBC的主要药物是熊去氧胆酸（UDCA）。长期应用可有效延缓肝硬化的进展、减少肝移植率，也可缓解皮肤瘙痒症状，且不良反应小，推荐剂量为13～15mg/（kg·d）。较好的生化应答是指经UDCA治疗1年后血清胆红素水平≤1mg/dl、ALP≤3倍正常值上限（3×ULN）、AST≤2×ULN或ALP下降40%或降至正常。约40%的患者对UDCA的反应欠佳，对于UDCA生化应答欠佳的患者，目前尚无统一标准补救方案，甲氨蝶呤可减轻皮肤瘙痒和降低碱性磷酸酶，但不能降低死亡率，目前无证据支持其用于PBC的治疗[5]。有研究建议给予布地奈德，但其治疗方案和疗效还有待于进一步研究。PBC5年生存率为95%，较差预后为年龄超过60岁、高胆红素血症、低蛋白、腹水、肝硬化Child-Pugh C级、最初肝脏失代偿，死亡原因为消化道出血、肝衰竭、败血症[6]。肝移植是发生失代偿肝硬化或肝衰竭的PBC患者惟一有效的治疗方案。

[1]Kaplanmm， Gershwin ME.Primary biliary cirrhosis[J].N Engl J Med， 2005， 353(12):1261-1273.

[2]Sakauchi F， Mori M， Zeniya M， et al.A cross-sectional study of primary biliary cirrhosis in Japan: utilization of clinical data when patients applied to receive public financial aid[J].J Epidemiol， 2005，15(1):24 -28.

[3]Lindor KD， Gershwin ME， Poupon R，et al.Primary biliary cirrhosis[J].Hepatology， 2009， 50(1):291-308.

[4]Selmi C， Gershwin ME.The etiology mystery in primary biliary cirrhosis[J].Dig Dis， 2010，28(1):105-115.

[5]Giljaca V， Poropat G， Stimac D， et al.Methotrexate for primary biliary cirrhosis[J].Cochrane Database Syst Rev， 2010，12(5):385-394.

[6]Kim KA， Jeong SH， Lee JI， et al.Clinical features and prognosis of primary biliary cirrhosis in Korea[J].Korean J Hepatol， 2010， 16(2):139-146.