三阴乳腺癌靶向治疗的研究进展

程 雷，王洪江 综述

(大连医科大学 附属第一医院 普外科，辽宁 大连 116011)

每年全世界有大约一百万的乳腺癌新增病例，其中超过170000的患者是三阴性乳腺癌[1]。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)已经成为国际上乳腺癌研究的新热点。三阴性乳腺癌即表现为雌激素受体( estrogen receptor,ER)孕激素受体(progesterone receptor，PR) 和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)均表达缺失的乳腺癌，大约75%的三阴乳腺癌属Basal-like型乳腺癌[2]。TNBC由于具有特殊临床生物学行为，如侵袭性强、复发早、进展快、生存时间短等特点而引起越来越多的重视。并且对大多数内分泌治疗及针对HER-2过表达和雌孕激素受体表达阳性的乳腺癌的靶向治疗不敏感，预后较其他类型乳腺癌差。目前，寻找TNBC新的治疗靶点成为国际上乳腺癌研究的新热点。本文就相关的研究进展综述如下。

1 三阴性乳腺癌的病理和分子生物学特性

根据 cDNA微阵列技术Perou等[3,4]将乳腺癌分为5个亚型：(1) normal breast-like,(2) luminal A,(3)luminal B,(4) HER2-positive/ER-negative 和 (5) basal-like。最后一种类型的特征是特异性表达CK5 ，CK6 和表皮生长因子受体epidermal growth factor receptor (EGFR)，CK14,CK8/CK18,p63,P-cadherin,vimentin,c-Kit,和其它生长因子例如胰岛素样生长因子受体insulin-like growth factor receptor (IGFR)。尽管basal-like 乳腺癌和TNBC 经常被互换应用，但是它们不是同义词，TNBC是指雌激素受体(estrogen receptor,ER) 孕激素受体(progesterone receptor，PR) 和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)均表达缺失的乳腺癌，而basal-like 乳腺癌是分子生物学cDNA微阵列分类的，大约75%的TNBC属于basal-like 类型[5]。

2 三阴性乳腺癌的临床特点和预后

TNBC非洲裔美国妇女高发，患者多为绝经前妇女，最近的1份报告显示非洲裔美国妇女中乳腺癌患者中39%是TNBC，而在非非洲裔美国妇女中比例是15%[6，7]。国内各地区报道的比例差别也很大，乳腺癌在所有乳腺癌类型中大约在6%～24%之间。而且TNBC好发于年轻女性[8，9]。TNBC生物学特性具有侵袭性强、复发早、进展快、生存短等特点。尽管有些研究显示TNBC相比较其它类型乳腺癌化疗敏感，TNBC的预后却非常差[10]。另外，和其它类型的乳腺癌相比，TNBC较早发生局部复发或远处转移，内脏转移率高于骨转移，脑转移发生率也较高[11，12]。

3 三阴性乳腺癌的靶向治疗

传统的肿瘤治疗模式(手术、放疗、化疗)依然是目前肿瘤治疗的主要手段。然而，随着对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的分子机制研究的深人，伴随着分子生物学革命性的进展，肿瘤的治疗已进人生物治疗时代，使人类靶向性治疗肿瘤成为可能。靶向治疗用肿瘤细胞可以表达，而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物，形成相对或绝对靶向。最大限度地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞损伤很小的治疗方法。乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。用于治疗乳腺癌的分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。三阴性乳腺癌不表达ER，PR和HER-2，所以无法针对这些靶点进行治疗。目前，三阴性乳腺癌的靶向治疗研究主要有：(1)DNA损伤修复阻断剂，如ADP-核糖聚合酶1(PARPI)阻断剂;(2)细胞表面受体，如EGFR、c-Kit；(3)血管表皮生长因子受体vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor 抑制剂 (4) Src 激酶抑制剂 (7) 哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白mammalian target of rapamycin (mTOR),(8) 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)等。

3.1 DNA损伤修复阻断剂

DNA损伤修复阻断剂，如ADP-核糖聚合酶1(PARP1)阻断剂。多(ADP核糖)聚合酶(PARPs)是细胞内DNA损伤修复的重要组成部分。PARP1是PARP的家族最重要成员之一，DNA单链断裂修理是通过基本的切除修理途径，而PARP1在其中起到十分重要的作用[13-15]。在BRCA1突变的细胞中，在PARP缺失的情况下，DNA单链的损伤可能引起双链的损伤，并且不可修复。

目前，有若干个PARP抑制剂如AZD2281H，BSI-201,olaparib (AZD2281),and veliparib (ABT-888)正在进行临床研究，并且它们在一二期临床实验中都获得不错的效果[16]。

3.2 细胞表面受体

表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向EGFR药物已成为肿瘤治疗的新热点。

靶向EGFR药物主要有两类:一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),主要包括吉非替尼、埃罗替尼、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033;另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb),包括西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD7200等。EGFR在TNBC中的表达率超过60%。大量的体外实验都证明，针对EGFR的靶向治疗的有效性。而在临床实验中，西妥珠单抗作为EGFR的单克隆抗体，以及EGFR的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和埃罗替尼，其临床疗效及对肿瘤组织中EGFR的抑制效果仍需进一步观察研究，临床治疗价值尚不确定，仅有少数的研究证明是有效的[17]。鉴于单独EGFR抑制剂对肿瘤治疗的不确定性，目前EGFR抑制剂联合化疗的实验研究也在广泛开展。另外，Yotsumoto F等[18]的最新研究显示肝素结合的EGFR (HB-EGF),EGFR 家族的一员，197 (CRM197),HB-EGF的特异性的抑制剂对TNBC肿瘤细胞的凋亡作用显著，抑制肿瘤生长。CRM197可以成为分子靶向治疗的药物之一。

c-Kit受体为膜酪氨酸激酶受体，介导AKt信号通路。c-Kit 在TNBC中也过度表达，是靶向治疗另一个重要的靶点。其治疗药物有：伊马替尼、舒尼替尼等，但应用于临床其治疗效果有待于进一步论证。

3.3 Src kinase

原癌基因c-src蛋白产物Src是一种酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine protein kinase，TPK)，它有3个基本结构域：从C-端至N-端依次为SH1、SH2，SH3,其中SHl结构域：具酪氨酸激酶活性。Src家族包括原癌基因src、yes、lyn、fyn、lck、blk、fgr、bcd和yrk编码蛋白，它们都有酪氨酸蛋白激酶TPK活性，共同参与细胞转化的信号转导过程。Src作为一种非受体型的酪氨酸激酶，在乳腺癌中有过量表达，并且和肿瘤的转移和进展相关。针对这一靶点治疗的研究也陆续开展。达沙替尼(dasatinib)是一个有效的口服小分子多靶点激酶抑制剂，可以抑制5种酪氨酸激酶src家族激酶,bcr-abl、c-Kit、PDGF-β和ephrin 受体激酶，是目前研究较多的一种Src抑制剂。Finn RS和Huang等[19,20]均在体外实验中证实了达沙替尼对TNBC的有效性。目前，将达沙替尼用于三阴性乳腺癌的临床试验已经开展。Finn RS等[21]的一项二期临床实验中单独达沙替尼对三阴性乳腺癌的有效率达到了9.3%。

3.4 抗血管内皮生长因子VEGF的靶向治疗

在实体瘤的恶性生长和转移中，肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用，它为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气。VEGF作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源，在内皮细胞的增殖、迁移和血管构建中起着重要的作用。它的表达水平和肿瘤组织的血管化程度及恶性程度呈现明显的正相关。VEGFR家族的成员包括：VEGFR1(Flt-1)、VEGFR2(KDR/Flk-1)、VEGFR3(Flt-4)。

贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体，其通过特异性地抑制配体VEGF，阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2结合来抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长，其本身没有杀灭肿瘤的作用。它是第一个被批准用于临床的肿瘤血管生成抑制剂。而且，是FDA批准的联合紫杉醇治疗HER2阴性晚期乳腺癌的一线用药。E2100三期临床试验显示：贝伐单抗联合紫杉醇与单用紫杉醇一线治疗晚期已经转移的乳腺癌，有效率从21.2%提高到36.9%。该实验中91%的患者是HER2阴性，亚组分析提示对受体三阴性乳腺癌同样有效。 一项研究贝伐单抗新辅助治疗TNBC的三期临床试验(BEATRICE)也在开展中[22]。

3.5 其它靶向治疗进展

Wang 等[23]的最新研究显示CSPG4蛋白可以是TNBC的治疗靶点，CSPG4单克隆抗体的抗肿瘤活性是通过多种机制实现的。其中包括抑制TNBC肿瘤信号的传导，从而对肿瘤的生长，分化，和转移产生影响。Caldas-Lopes E等[24]研究显示热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂PU-H71对TNBC体内和体外实验均有良好的疗效。 Samuel 介绍了联合应用组蛋白去乙酰化酶阻滞剂和Aururo激酶阻滞剂可能成为治疗TNBC的新药物。Saxena 等发现瘦素(leptin)和胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)信号传导之间能够双向相互作用。这种新发现的机制很可能激活表皮生长因子受体(EGFR)，而赋予TNBC细胞的侵袭性能。采用EGFR阻滞剂来抑制瘦素和IGF-1的促进肿瘤进展作用，可能成为治疗TNBC的新途径。有研究者进行体内试验和离体实验研究证实采用治疗糖尿病的药物二甲双胍可以抑制TNBC细胞增殖，诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，提示使用二甲双胍可能是治疗TNBC的一种新方法[25]。

4 结 语

近年，学术界开始关注三阴乳腺癌这组特殊人群。由于其多见于年轻患者， 分级较高，侵袭性强，远处转移发生率显著增高，而又缺乏足够认识，目前仍无针对性治疗措施，治疗选择少，又无适合的内分泌和靶向治疗。因此，分子靶向治疗将是未来乳腺癌基础和临床研究的重点，将改变乳腺癌治疗的临床模式。

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