人乳头瘤病毒的致瘤性及机制

钱永红，黄夏，蒋创

1. 南京医科大学附属苏州医院苏州市立医院母子保健中心，苏州 215000；2. 常熟市第二人民医院，常熟 215500

人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是双链环状DNA病毒，具有高度组织特异性和宿主特异性[1]，依据肿瘤发生的危险性高低分为低危型和高危型。低危型病毒可能引起皮肤疣、口腔和喉乳头瘤、阴道炎症及肛门生殖器尖锐湿疣等。而高危型病毒除引起宫颈癌和宫颈上皮内高度瘤变外，近年来还发现与头颈部鳞癌、食管癌、乳腺癌等密切相关，本文对此进行综述。

1 HPV致瘤的类型

1.1 HPV与宫颈癌的发生

研究证实，HPV感染是宫颈癌及癌前病变的主要因素之一。约99.8%的宫颈癌可检出HPV DNA，而正常人中检出率<4%[2]。但并非所有感染HPV的女性都会得宫颈癌，一般认为与所感染HPV的DNA型别、 感染时间及患者自身免疫状况有关。de Sanjose等对全世界38个国家HPV与宫颈癌的关系进行了流行病学调查，从14 249例患者中获得22 661份石蜡组织标本，10 575份来自宫颈癌患者，其中8 977份HPV DNA阳性，占总病例的85%。主要DNA型别为HPV16，其次为HPV18和HPV45[3]。张东红等对1999年1月～2008年9月国内发表的有关HPV在宫颈癌组织中感染及型别分布的论文做Meta分析，发现HPV DNA阳性率为87.69%，前5位常见高危型HPV依次为HPV16、HPV58、HPV18、HPV52和HPV33。尽管我国南方与北方主要型别分布有一定差异，但HPV16型均排列第1位[4]。

2008年，德国科学家Harald zur Hausen因证实HPV感染可诱导宫颈癌而获诺贝尔生理学奖。他们从宫颈癌活检标本中检测到HPV16、HPV18的基因序列，发现早期癌基因E6和E7可整合于宫颈癌宿主细胞染色体内，证实HPV的E6、E7基因是诱发宫颈癌的关键基因。至此，高危型HPV感染可诱导宫颈癌的发生成为共识。因此，感染HPV者应做DNA分型。对感染高危型HPV的患者，应该至少1年内随访1次[5]，及早发现，及时治疗。

1.2 HPV与头颈部鳞癌的发生

头颈部鳞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)包括不同来源的肿瘤，如口腔、口咽、下咽、喉、鼻咽部和中鼻道的鳞癌。目前，全球每年约650 000例诊断为HNSCC，其中约350 000例死于HNSCC。Syrjänen等对1980～2010年在Pubmed上发表的34篇有关HPV与HNSCC的文章进行Meta 分析〔33篇采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)，1篇采用荧光原位杂交法〕。5 681例患者中，21.95%为HPV阳性；HPV阳性标本中，86.69%为HPV16，其次为HPV18、HPV33、HPV31[6,7]。因此，继烟草、乙醇滥用可诱导HNSCC后，HPV感染被认为是诱导HNSCC的主要原因。

Munck-Wikland等对瑞典舌底癌的调查发现，其发病率从20世纪70年代的0.15/10万增加到现在的0.47/10万，而HPV检测率亦增加到84% (P< 0.05)。同期，扁桃体腺癌的发病率由20世纪70年代的0.18/10万上升到现在的1.27/10万，HPV阳性检出率逐年递增 (P<0.0001)，2007年高达93%。两者均以HPV16为主，其次为 HPV33。E6/E7 RNA的检出率均>85%。同样，美国1973～2004年的统计结果也表明，HNSCC每年递增0.8%，提示HPV感染可能是诱导此类癌变的主要原因[8,9]。

HPV引起 HNSCC的机制尚不完全明了。由于种类众多，致癌因素也各不相同，Farshadpour等[10]对患口咽鳞癌的HPV阳性、不抽烟不喝酒的患者与HPV阴性、既抽烟又喝酒的患者作比较，发现 HPV阳性患者中p16INK4A均高表达，而HPV阴性患者仅1例高表达。Lajer等[11]对51 例口咽鳞癌患者与40例对照者的口腔上皮细胞进行分析，结果显示，114例发生改变，其中最重要的是miR-375表达受抑制和 miR-31显著升高。Hoang-Vu[12]等发现，在甲状腺癌患者中端粒转录酶的活性显著提高。

与HPV引起宫颈癌时病毒DNA经常发生断裂并整合到宿主染色体不同，HNSCC中少见。在扁桃体腺癌中，仍然能检测到E2，且扁桃体基底样癌变常与HPV16E6转录表达相关[13,14]。HPV DNA阳性的HNSCC肿瘤组织常有p53突变。相反，在HPV16E6转录高度表达的宫颈癌中，p53通常没有突变[15,16]。因此，HPV致宫颈癌与致HNSCC的机制不尽相同。

1.3 HPV与食管癌的发生

食管癌的发病率有明显的地区差异，亚洲特别是中国属高发地区。目前，全世界每年发病人数超过30万，其中半数在中国，这固然与饮食、生活习惯包括乙醇、烟草等有关，但Syrjänen等[17]1982年在鳞癌病变细胞中发现HPV抗原后，HPV 与食管癌的发生日趋引人注目。沈娜等采用PCR方法检测食管癌患者中HPV感染状况，进行Solexa测序及生物信息分析。发现了796个差异基因，主要涉及肿瘤发生、免疫和炎性反应、细胞生长和增殖以及细胞运动等方面[18]。

1.4 HPV与乳腺癌的发生

自1992年Marcante等用PCR检测到乳腺癌及其转移的淋巴组织中约29.4%的标本HPV16阳性后[19]，韩国、澳大利亚等多国科学家相继报道阳性检测率6%～60%不等。2000年，任占平等采用免疫组化法对乳腺中HPV16、HPV18的 E6蛋白进行原位杂交检测，发现乳腺癌组中HPV16、HPV18 E6阳性率高达53.3%，而正常对照均未检出。同年Yu等对上海地区标本的检测发现，HPV16、HPV18阳性率为0，而HPV33阳性率为43.8%[20,21]。de Villiers等则报道检测率最高为HPV11，其次为HPV6。提示不同国家、地区HPV引起乳腺癌的DNA 类型可能存在差异[22]。

但HPV究竟是否可引发乳腺癌还存在争议。法国和印度等国的科学研究未发现HPV阳性病例[23,24]。这可能与检测标本的数量、检测方法及其灵敏度等有关，也可能与地域有关，有待进一步研究。

1.5 HPV与其他癌症的发生

另有HPV与其他癌症如肺癌等的个别报道，但尚未达到共识。

一般认为，HPV仅特异性感染人类上皮、黏膜细胞。 Sathish等对宫颈浸润癌及宫颈上皮内瘤变的宫颈活检组织和血浆样品进行PCR检测并测序，发现94.8%的宫颈浸润癌和100%的宫颈上皮内瘤变中HPV序列一致。提示HPV存在于血液，可流至各个器官。是否由于肿瘤脱落细胞随血液流至乳腺、肺组织而导致HPV检出，尚有待进一步研究[25]。

2 HPV致瘤的分子机制

HPV E6可与多个宿主细胞蛋白结合，如形成E6-AP(E6相关蛋白)复合物，降解P53；也可能与含PDZ结构域的MUPP-1、hDLG、hSCRIB等蛋白结合，降解PDZ蛋白，导致感染细胞丧失细胞间粘连，细胞功能紊乱、变异、失控，还可在转录水平激活 Myc原癌蛋白，从而诱导端粒酶活性增加，促使细胞生长无序化、永生化[26]。

E7可结合Rb相关蛋白P107、Pl30等，使PRb失活，上调转录因子E2F表达，促使细胞周期从G1到S期，促进细胞增殖；与细胞其他因子如AP1转录复合体、P27、P21等细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)抑制剂结合；还可作用于有丝分裂期，诱导细胞染色体复制错误[27]。

E6、E7蛋白与宿主细胞蛋白结合，可调控宿主细胞的正常周期，抑制细胞凋亡，激活端粒酶，引起细胞过度增殖；HPV的E2基因整合至宿主细胞染色体，或作为游离基因持续存在于细胞核内，以逃避宿主免疫系统的监视[28]。

综上所述，HPV除公认可致宫颈癌外，还与HNSCC关系密切，但与其他癌症的关系均存在争议。其致癌机制尚未完全明了，需进一步加强研究，这对HPV导致的肿瘤治疗具有重要意义。

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