甲状腺相关眼病临床相关问题

孙丰源

甲状腺相关眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是一种与机体内分泌系统相关的器官免疫性疾病，确切的发病机制不清楚，临床特点是发病率高，发病年龄跨度大，病变累及眼部多种组织，症状及体征相对复杂，病程转归个体差异大，是临床较难处理的眼科疾病[1]。从总体上讲，目前国内外对于本病的治疗方法多样，但总的疗效不确定。随着我国医疗卫生的发展，在国内不同级别的医疗单位已经陆续开展了针对本病的治疗。然而由于对疾病认识的水平参差不齐，且受不同医疗条件限制等因素，诊治水平存在明显差异，甚至有诊断不明，治疗不当的现象，有碍于临床工作。因此，进一步加强认识、规范诊治标准、重视个性化治疗、正确处理重症患者，对于提高临床整体诊治水平具有重要意义。

1 临床现状及问题

TAO发病率高，在美国每年大约有37 000例新发病例，每10万人口年平均约有16例女性和2.9例男性发病[2]。笔者曾统计我国成年组发病率约占眼眶病患者的20%。除此之外，由于部分患者首诊于内科或内分泌科，因此实际发病人数应大于统计的数字。

TAO的发病年龄跨度较大，青年至老年人均可发病，笔者在国内诊治的病例中发病年龄最小12岁，最大87岁；笔者曾在荷兰眼眶中心诊治1例7岁的患儿。这种发病年龄分布广泛的特点给临床治疗带来一定的困难，例如有效药物（如糖皮质激素）可影响儿童患者的生长发育，老年患者某些全身疾病也限制了药物的使用。

TAO虽然有比较典型的体征，然而在诊断方面仍然存在一定的问题。本病既可同时累及眼睑、眼肌、眶脂肪、筋膜等多种组织结构，也可累及单一组织；实验室检查结果的多样性，证明机体的免疫学状态并不一定与眼部病变平行，这些均可能造成诊断困难。例如，患者单侧眼睑轻微上睑回缩，可能误诊为对侧眼上睑下垂；相反，一侧的上睑下垂，由于力图提睑，过度释放的神经冲动使另侧的上睑提肌兴奋性增高，表现为睑裂开大，易误诊为TAO的上睑回缩；也有因房水回流障碍而引起的眼压升高误诊为青光眼者，甚至误实施手术治疗；有时肥大的下直肌可能被误认为肿瘤，实施手术治疗；不能准确地判定高眶压所致的视神经病变，延误治疗也常常是实际工作中所面临的问题。

由于TAO累及组织广泛、病程转归差异大、临床类型的差异或处于不同的病程阶段等原因，使该病的临床疗效有明显的差异，因此TAO在治疗上同样需要深入探讨。例如不同临床类型的TAO对糖皮质激素的反应有明显的差异；单纯的眼睑征患者手术时机如何掌握；进展期的TAO如何处理眼部体征和全身并发症的关系；眼眶减压术的适应证、手术方式及减压效果等。总的来说，临床医生需要正确分析不同的临床病例，在治疗TAO的同时最大限度地保护视功能。

2 重视眼部病变与全身病变相互关系，正确把握诊断

TAO的眼部病变是其全身免疫性病变的一个局部表现，虽然目前的研究显示，眼部病变的严重程度与眼眶脂肪的异常增殖和促甲状腺素受体（TSHR）异常表达的关系密切，但是这些因素的量化关系以及确切的作用关系尚不清楚[3]。然而，值得注意的是，大量的临床现象表明，在某些甲状腺疾病患者的病程中，如果全身内分泌激素水平，特别是血清促甲状腺素（TSH）水平出现较大波动时，往往诱发或加重眼部病变，这一现象不但提示了TAO可能的发病机制，也为临床诊断和恰当治疗提供了有价值的参考依据[4]。

从眼部病变考虑，TAO所累及的组织广泛，眼眶内的所有组织均由于直接或间接的原因而受到影响，基本表现为病程长、过程复杂多样、转归差异大。然而，其规律性的病变均为早期炎症水肿阶段和后期的纤维化功能障碍阶段。虽然有些患者由于临床类型的差异以及伴随治疗上的干预，2个阶段的界限不甚清晰，但总体病程的走势是一致的，这一临床特征为正确把握TAO的病程诊断提供了重要信息。所谓病程诊断就是要求临床医生做出准确判断，不论病变侵及的范围如何，主要判断病变所处的阶段，以保证治疗的有效性和最小的药物不良反应。除了临床体征外，MRI可提供准确客观的病程信息，当病变以纤维化为主时，T1及T2像信号均偏低[5-6]。

3 倡导个性化治疗，提高临床疗效

如上所述，TAO的临床转归相对复杂多样，不同的临床类型治疗方法各异，同一病例处于不同的病程阶段所选择的治疗方法也不尽相同。药物和手术是2个主要的治疗手段，临床上本病大致分为2种类型，一种表现为以眶脂肪增生病变为主，女性多见；另一种是以眼外肌增厚为主，男性多见。前者眼球突出明显，炎症反应重，影像显示眶脂肪增生，眼外肌增厚不明显；后者复视严重，易发生眶内软组织纤维化、视神经病变。从病程进展考虑，不论哪种类型，总的趋势是呈慢性进行性改变。临床上会采取不同方式治疗，有些可能是不恰当的。比如，眶内组织以纤维化为主，而治疗却大量使用了糖皮质激素。有些患者全身的免疫内分泌状态也影响着病变的进程，临床表现差异较大，病程转归各异[7]。因此,强调个性化治疗尤为重要，在治疗方面应注意以下问题。

3.1 糖皮质激素的应用 糖皮质激素是治疗甲状腺相关眼病的主要药物，但也有明显的不良反应，应严格按照适应证进行选择。对于中、早期以炎症反应为主的病变，糖皮质激素可有效地抑制炎细胞浸润，减轻眶内水肿，但对于已经发生纤维化的患者效果较差。临床上常见眶脂肪增生为主的患者应用糖皮质激素效果较明显，而眼外肌增生，特别是发生纤维化者疗效较差。用药方法可根据病变程度调整，原则是大量突击给药，缩短用药时间。给药途径可静脉或口服。眶内注射虽有效，但由于注射可增加眶压，可能致眶内血肿、导致眶内组织纤维化，甚至损伤视力，眼眶内注射常用于炎症反应不重、作为冲击治疗后的持续用药，不宜长期应用。应用其他免疫抑制剂可增加糖皮质激素的协同作用。

3.2 正确治疗眼睑征 眼睑回缩和上睑迟落征是TAO最常见的眼征，临床常需处理。但是由于病程不同、病变严重程度差异、甲状腺的功能状态及是否合并其他症状等因素的存在，使临床处置变得复杂。可能有患者因外观问题急切要求手术，但由于时机不适宜，手术效果并不理想；也可能有患者处于稳定期，未实施手术，结果长期被眼睑征的异常外观所困扰。手术原则应考虑以下几个方面，一是眼睑征已稳定6个月以上，二是甲状腺功能基本正常，三是如果合并其他眼部病变，如眼外肌病变、高眶压时，眼睑手术应于其他治疗之后实施[7]。

3.3 眶壁减压及其疗效 眶壁减压是缓解视神经病变的有效手段，但术后效果常不一致。除术者的手术操作方法和技巧、病变的严重程度外，对于每例患者的客观分析，包括病变的类型、视神经受压最严重的位置、鼻副窦的情况、开骨窗的位置和大小等均是影响疗效的因素。临床实践证明，骨窗的位置和大小。眶骨膜和肌间隔剪开是否充分是重要因素。对于眼外肌肥厚为主的患者，必须做到眶深部眶壁的减压，同时充分剪开眶骨膜和肌间隔，使眼外肌最大限度地向鼻副窦移位，缓解眶深部视神经的压力。一般认为眶脂肪增生为主的眶减压术效果较好；眼眶内下方骨壁减压可使眶腔扩容明显；内外眶壁的平衡减压更适宜眼眶生理解剖特点；眼眶显微手术操作术野清晰，可以清楚显示眶骨膜与鼻副窦黏膜，手术损伤小，减压效果好，并发症少[8]。此外，眼眶减压术的效果在术后短时间内不能确定，应有1～2个月的恢复过程，此过程包括眶内水肿逐渐消失，眶内部分脂肪的二次吸收，眶内脂肪的重新分布，鼻副窦出血吸收等，此后眼眶减压的效果才能逐渐达到最佳。因此，术后效果欠佳时要密切观察，适当加用糖皮质激素、免疫抑制剂及脱水药物等，尽快达到减压效果。

[1]Bartley GB.The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Ol⁃msted County,Minnesota[J].Trans Am Ophthalmo Soc,1994,92: 477-588.

[2]Lim SL,Lim AK,Mumtaz M,et al.Prevalence,risk factors,and clin⁃ical features of thyroid-associated ophthalmopathy in multiethnic Malaysian patients with Graves’disease[J].Thyroid,2008,18(12): 1297-1301.

[3]Douglas RS,Gianoukakis AG,Goldberg RA,et al.Circulating mono⁃nuclear cells from euthyroid patients with thyroid-associated oph⁃thalmopathy exhibit characteristic phenotypes[J].Clin Exp Immu⁃nol,2007,148(1):64-71.

[4]孙丰源,潘叶,宋国祥,等.促甲状腺激素受体在甲状腺相关眼病球后组织中基因和蛋白表达[J].中华眼科杂志,2006,42（2）：155-158.

[5]孙丰源，宋国祥，田文芳,等.甲状腺机能正常相关性免疫眼眶病496例临床分析[J].中华眼科杂志,1998,34（4）:283-286.

[6]Jack Rootman编著，孙丰源主译.眼眶疾病[M].第2版.天津：天津科技翻译出版公司,2006：147-179.

[7]宋国祥.眼眶病学[M].第2版.北京：人民卫生出版社,2010：419-435.

[8]孙丰源，赵红，魏楠，等.手术显微镜在眼眶手术中的应用[J].中华眼科杂志2006,42（1）：60-61.