母血中预测子疒间前期标志物的研究进展

周 毅 韩泽民

子疒间前期（pre-eclampsia，PE）是严重影响母儿健康的常见的妊娠期疾病。其病理变化始于胎盘形成阶段，临床症状多于妊娠晚期才出现。目前其诊断主要依靠孕妇的临床表现、体征及实验室检查。临床诊断明确时，母婴已受到不同程度的损伤。PE的发病原因不明，因此一直没有预测PE的有效方法。越来越多的生化指标有望成为预测PE的标志物。本文就目前预测PE的血清标志物的研究进展综述如下。

1 抑制素A和激活素A

抑制素A和激活素A是糖蛋白类激素，为转化生长因子β超家族的成员。妊娠期主要由胎盘分泌。正常妊娠，母体血清抑制素A从妊娠4周开始持续上升，8~10周达第1高峰，14~30周相对稳定，妊娠晚期再逐渐上升，分娩时达最高水平，分娩后迅速下降，24 h后已无法在母血中测到。激活素A升高稍晚于抑制素A，持续在较低稳定水平，8~24周开始逐渐上升，妊娠足月达最高峰。抑制素A和激活素A通过调节滋养细胞的分化和浸润参与子疒间前期和子疒间的发生。

PE患者血清中激活素A和抑制素A的水平较正常妊娠女性明显增高，重度子疒间前期较轻度子疒间前期患者升高更明显。在子疒间前期和子疒间临床症状发生前数周，激活素A和抑制素A水平已经上升。血清激活素A和抑制素A具有良好的子疒间前期和子疒间的预测值，灵敏度分别为70%和93%，特异度分别为87%和98%[1]。Spencer等[2]检测妊娠22~24+6周孕妇血清中激活素A和抑制素A水平，并联合应用经阴道彩色多普勒测定子宫动脉搏动指数，预测子疒前期的阳性率分别达到75%和92%，假阳性率分别为5%和10%。激活素A和抑制素A预测早发型PE较晚发型PE灵敏度高。

2 胎盘生长因子（PIGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和可溶性血管内皮生长因子受体（sFlt）-1

妊娠后，滋养细胞分化，向母体子宫内膜和肌层成功浸润形成胎盘。PIGF和VEGF是胎盘分泌的促血管生成因子，能促进滋养细胞的正常侵入。sFlt-1是胎盘产生的主要内源性抗血管生成因子，作为VEGF和PIGF的拮抗剂，抑制滋养细胞的增殖和浸润，从而引起血管生成障碍和血管内皮损伤，参与子疒间前期的病理生理过程。PE患者血清中抗血管生成因子sFlt-1明显升高，同时伴有促血管生成因子PIGF和VEGF水平下降。使绒毛外滋养细胞的增殖和浸润能力减弱，血管再生过程受阻，造成胎盘缺血、缺氧，血管内皮损伤，引起母体的高血压、蛋白尿等临床表现。

在发展成为PE的孕妇中，PIGF、VEGF和sFlt-1的变化可以出现在孕中、晚期。Shokry等[3]观察到妊娠13~16周时，PE患者血清中PIGF即明显低于妊娠期高血压组和对照组，而sFlt-1的浓度则明显增高。Sunderji等[4]则对妊娠20~36周的孕妇血清进行测定，结果相同。Tripathi等[5]提出和健康孕妇比较，PE孕妇的血清中sFlt-1明显升高，并且在≤妊娠34周的孕妇中尤为显著。VEGF在PE患者血液中的浓度可以低于对照组10倍，而sFlt-1则高于对照组3.5倍[6]。sFlt-1的灵敏度和特异度均可达90%。其中PIGF及sFlt-1的变化明显且早，可以预测早发性子疒间前期。尽管在子疒间前期有VEGF水平的下降，但由于和PIGF相比，VEGF和sFlt-1有更高的亲和力，血清中游离VEGF很少，浓度很低，难以用酶联免疫吸附测定（ELISA）方法测得，故在子疒间前期预测中PIGF和sFlt-1更准确[7]。妊娠20~24周，sFlt-1/PIGF比值>1.9时，预测PE的灵敏度为89.5%，特异度为97.5%[8]。

3 可溶性的endoglin（sEng）

sEng是表达在内皮细胞上的一种抗血管生成的糖蛋白，是转化生长因子β1和β3的复合受体，它通过抑制转化生长因子介导的舒张血管作用，协同sFlt-1增强了内皮细胞的功能障碍[9]。PE患者血清中sEng水平较对照组显著升高，与血管功能障碍同时存在[10]。

正常妊娠女性sEng水平在妊娠33~36周之前基本稳定，以后逐渐上升直至分娩。Levine等[11]研究显示，妊娠未满37周发病的子疒间前期患者循环中sEng水平在17~20周就开始升高，并在妊娠33~36周迅速上升；妊娠37周发病的子疒间前期患者sEng水平在妊娠25~28周开始轻微升高，在妊娠33~36周明显升高。轻、重度子疒间前期患者和HELLP综合征患者sEng水平分别是同期孕龄正常妊娠女性的3倍、5倍和10倍[12]。

PE患者循环中的sEng在症状出现前2~3个月即出现升高，早发型重度子疒间前期在妊娠17~20周就能检测到sEng显著上升。早发型重度子疒间前期患者血清sEng水平较晚发型明显升高，提示血清中sEng水平与子疒间前期病情严重程度及发病时间密切相关。Ohkuchi等[13]认为，多数合并妊娠期蛋白尿的女性血sEng水平和sFlt-1/PIGF比值升高，提示这些女性可能处于亚临床子疒间前期状态。Holston等[14]提出妊娠期蛋白尿患者在蛋白尿出现前1~2周循环中sEng水平即出现升高。因此，sEng水平有望作为子痫前期的早期预测指标。

4 胎盘蛋白13（PP-13）

PP-13是半乳凝素超家族的成员，是已知的在胎盘高表达的蛋白之一，参与了胎盘的植入与血管的重构。Huppertz等[15]通过前瞻性研究发现正常妊娠女性早、中、晚期血清PP-13浓度呈缓慢升高趋势，妊娠36周左右达高峰，而后直至分娩期呈缓慢下降趋势，产后8~12周消失。Khalil等[16]发现最终发展为子疒间前期者孕早期血清PP-13浓度低于对照组，预测早发型子疒间前期(孕周<34周)的灵敏度为71%，预测37周前发生子疒间前期的灵敏度为62%，而预测妊娠37周后为50%。PP-13可作为子疒间前期的一个有效的预测指标，特别是对于早发型子疒间前期的预测。Nicolaides等[17]提出，早期联合超声多普勒母体子宫动脉脉搏指数测量可以提高PP-13预测重症子疒间前期的能力，成为早发型子疒间前期的有效预测指标，并且当阳性预测值为90%时，单独使用PP-13和子宫动脉搏动指数作为子疒间前期预测指标，假阳性率分别为12%和31%，但联合检测二者，假阳性率可降低到9%。应用血清学分析检测妊娠妇女PP-13预测PE的最佳时机是在妊娠11~13周，较早期（妊娠6~10周）或较晚期（妊娠14周以后）检测PP-13预测PE的特异度会降低。甚至在妊娠22~24周以后，单独测定血清PP-13已不能预测PE的发生，即使结合超声多普勒或其他生化指标，也不能提高对PE发生的预测能力[18]。

5 妊娠相关血浆蛋白（PAPP）-A

PAPP-A是一种由滋养层产生的高度糖基化蛋白复合物，由胎盘合体滋养层细胞、蜕膜细胞合成并分泌进入血循环。PAPP-A于末次月经4~6周即可在血清中测出，随孕周增加而增多，直到分娩，产后6周消失。在随后发展为子疒间前期的患者早孕期有PAPP-A降低。妊娠8~14周孕妇血清PAPP-A浓度在第500分位数以下者更易患先兆子疒间、妊娠高血压综合征等并发症[19]。尽管很多近期的研究显示早孕期孕妇血清中PAPP-A水平降低与PE有关，但同时也观察到其他复杂的妊娠中也存在PAPP-A水平的降低[20]。如果和子宫动脉多普勒联合可以大提高预测的灵敏度[21]。Spencer等[22]研究显示，妊娠11~13+6周低水平的血清PAPP-A与妊娠22~24周子宫动脉搏动指数（PI）联合筛查有助于预测子疒间前期。

6 瘦素

瘦素是一种脂肪分泌的细胞因子，其主要功能是抑制食欲、减少能量摄取，增加能量消耗，抑制脂肪合成，与胰岛素作用相反。它通过影响中枢神经系统起调节体质量的作用。妊娠10~14周，正常妊娠母体血浆中瘦素浓度已经明显高于正常未孕女性；20~24周其体内瘦素水平升高较快；随后缓慢上升至妊娠30~34周，均值约为正常未孕时的2倍；终止妊娠24 h后母体血浆瘦素水平下降至接近正常未孕水平。正常妊娠母体血浆瘦素水平升高主要是由于胎盘直接产生大量瘦素，以及通过分泌雌二醇、绒毛膜促性激素、胰岛素以及皮质醇等，刺激机体脂肪组织合成和分泌瘦素。在正常妊娠中存在瘦素抵抗，与妊娠中晚期逐渐增强的胰岛素抵抗密切联系，减弱瘦素对母体的影响，保证胎儿生长发育。

PE患者在出现症状之前，血浆瘦素水平已经开始升高，并且随着病情的加重，瘦素水平会明显增高。瘦素可能主要通过胰岛素抵抗、自主神经的激活或直接联同血管生成因子直接影响内皮细胞起作用。通过抑制具有血管舒张作用的神经肽Y的分泌，使胎盘血管收缩，导致胎盘缺血缺氧，内皮细胞损伤，释放炎性细胞因子，发生子疒间前期。Nakatsukasa等[23]研究显示，PE孕妇血中的瘦素水平显著高于对照组，但在正常妊娠及体质量超标组中差异无统计学意义；在PE组中，PE患者血中瘦素水平和sFlt-1密切相关，瘦素/sFlt-1的比值不同，患者的体质量指数、平均血压及蛋白尿也存在显著差异；同时，在PE患者中，胎儿正常生长组与胎儿宫内发育迟缓组瘦素水平也存在差异。这一结果说明血循环中增加的瘦素水平可能主要来自于胎盘，并受胎盘含氧量的调节。PE患者胎盘功能不良起源于妊娠早期，胎盘因缺血、缺氧刺激合体滋养细胞合成和分泌瘦素增加，导致母体血浆中瘦素水平在妊娠较早阶段就明显升高。瘦素作为子疒间前期疾病敏感的生物指标之一，可用于预测疾病的发生、发展。

综上所述，母血中可以做为预测PE的标志物有多种，它们多数由胎盘分泌，当胎儿及胎盘娩出后血中浓度迅速下降。因此孕早期可在血中测出的标志物其预测价值更高。每一种标志物都有不同的灵敏度和特异度。PE是一种综合征，单纯用一种血清标志物来预测PE的灵敏度和特异度并不高。如果将具有PE高危因素的孕妇联合使用血清标志物[24]和（或）联合子宫动脉多普勒测定则预测的灵敏度会大大提高。

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