医用臭氧的临床应用进展

高连宝 综述，李树华 审校

（天津市公安医院麻醉科，天津 300050）

臭氧（O3）由3个氧原子组成，是一种强氧化剂，非常不稳定、难以储存、易分解，比氧气易溶于水。医用臭氧是臭氧和氧气的混合物。1988年，Verga将臭氧注入腰大肌及椎旁间隙治疗腰腿痛，2002年又有报道其对肩关节损伤引起的顽固性疼痛及肩周炎等疗效优于抗炎药物。近年来臭氧应用于临床取得了良好疗效。本文就其生物特点和临床应用作一综述。

1 医用臭氧的生物作用

1.1 生物效应 氧具有氧化和氧饱和双重作用，对机体有重要意义：氧和葡萄糖发生氧化反应提供机体必需的能量；氧通过氧饱和作用生成的氧复合物是组成机体的重要成分。臭氧比氧气的氧化性更强，水溶性更高，更易溶于血液和组织液，提供更充足的氧化作用和氧饱和作用。因此，氧化和氧饱和作用是臭氧生物学效应的基础。

1.2 对红细胞的影响 曾有文献报道，从血浆中分离出的红细胞，经过洗涤后加入生理溶液形成混悬液，再与臭氧接触会发生细胞变形，出现严重的溶血反应。这一结果增加了人们对臭氧毒性的恐惧。但事实上，上述实验中的溶血反应是由于红细胞失去了血浆抗氧化物及白蛋白的保护作用所致[1]。适当浓度的臭氧作用于血液仅产生程度轻微又非常短暂的氧化应激反应，其能够降低红细胞脆性，减少红细胞破裂率。但臭氧剂量过大也会对红细胞造成破坏：当血中臭氧浓度由100g/L升高到200g/L时，溶血由0.5%增加到7%。故应禁止使用高浓度的臭氧。

1.3 对白细胞的影响 臭氧作用后产生的H2O2可自由进入白细胞，活化特异性蛋白激酶和基因表达。被激活的免疫细胞进入若干器官，在微环境内释放出细胞因子，活化临近细胞并逐渐增强免疫应答。臭氧还能够刺激机体上调抗氧化物表达，这能够纠正由病毒感染、肿瘤、慢性炎症以及抗氧化物抑制所引起的内源性氧化物过剩状态。Larini等[2]发现，臭氧作用后的Jurkat T淋巴细胞，其内抗氧化酶水平出现臭氧剂量依赖性升高。其中，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶水平在臭氧浓度为6g/L时开始上升，至12g/L时达到峰值，随后逐渐下降；而SOD、GSH还原酶、GSH-PX水平在臭氧浓度为12g/L时开始进行性升高。这也提示所用臭氧的浓度非常关键，既要达到一定的阈值启动细胞因子的级联反应，又不能高到超过细胞内抗氧化系统能力。

1.4 对凝血系统的影响 H2O2或其他ROS可活化磷脂酶C、磷脂酶A2、环氧化酶、脂氧化酶和血栓合成酶，导致细胞内Ca2+水平逐渐升高，释放前列腺素E2和血栓素A2，造成血小板不可逆性聚集。但如果预先使用枸椽酸盐抗凝液耗竭血浆Ca2+，则臭氧作用后患者血小板自发凝集度、药物诱发凝集度以及抗凝血酶III、部分凝血活酶激活时间、凝血酶原时间、D-二聚体、血浆纤维蛋白原等指标与作用前变化无统计学差异，提示臭氧加强凝血的作用可能需要依赖血浆Ca2+存在[3]。

2 医用臭氧的治疗作用

臭氧具有强氧化性，将其应用于人体可导致外源性氧自由基增加，但同时也可诱导机体抗氧化酶表达。对机体产生的最终结果取决于臭氧的浓度：过低则迅速被体内强大的抗氧化系统所消化，无法达到触发一系列生化反应进而产生治疗作用的目的；过高则破坏体内抗氧化系统而表现出损伤作用。因此，临床常用臭氧浓度为20～80g/L[4]。医用臭氧的应用方式包括臭氧浴、外用臭氧水、直肠吹注、自体血液回输治疗、局部注射、椎间盘内和椎旁间隙注射等，可广泛应用于许多临床科室[5]。

2.1 在疼痛治疗中的应用 自1988年Verga将臭氧注入腰大肌及椎旁间隙治疗腰腿痛以来，局部应用臭氧治疗疼痛性疾病已逐渐增多，推测其治疗机制可能有[6]：（1）神经末梢通过释放致痛物质如P物质、磷脂酶A2等产生疼痛，臭氧局部注射后可直接作用于上述神经末梢，刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等物质从而达到镇痛作用。（2）局部注射臭氧诱导抗氧化酶表达，清除过量的氧自由基，拮抗其致痛。（3）臭氧通过抗炎作用缓解疼痛。（4）恢复或增强了机体的天然修复能力。

虽然腰椎间盘突出症和骨关节炎的各自病因不同，但两者具有共同的发病背景：局部慢性氧化应激产生过量的ROS，释放炎性细胞因子并激活环氧化物酶。理论上，治疗这两种疾病应该禁用氧化性极强的臭氧，因其可以生成大量的氧自由基。但Muto等[7]对1750例保守治疗无效的腰椎间盘突出症患者施行联合椎间盘内和神经根周围注射医用臭氧治疗，6个月缓解率达80%，18个月缓解率达75%。Gallucci等[8]将糖皮质激素、局部麻醉药、臭氧混合后注入患者椎间盘及椎间孔内，以治疗因急性腰椎间盘突出导致的根性坐骨神经痛，与使用糖皮质激素、局部麻醉混合液相比，6个月缓解率明显提高（74%vs 47%）。李成利等[9]应用MRI导引穿刺，于髓核组织内、髓核突出物处、侧隐窝神经根旁注入35～45g/L医用O2～O3混合气体。经3～6个月随访，总有效率达91.3%。

应用臭氧治疗急慢性关节痛也显示出良好的疗效，疼痛迅速缓解，炎症消失，关节活动度改善。任芹等[10]将臭氧与玻璃酸钠进行比较，观察两者治疗骨关节炎的疗效，结果显示治疗后第2、第3个月关节疼痛缓解及功能恢复差异有统计学意义，臭氧治疗效果优于玻璃酸钠，未见明显副作用。Moretti等还对颈肩痛的患者分别采用椎旁注射医用臭氧和抗炎药物（如可的松+利多卡因等）进行对比研究，发现医用臭氧的疗效优于抗炎药，并由此认为医用臭氧较抗炎药物具有更加确切的抗炎、镇痛作用。特别是医用臭氧聚集在神经根管附近和硬膜囊前间隙内可以更加有效地缓解神经根受压所致的疼痛。

2.2 急性和慢性细菌、病毒、真菌感染 臭氧治疗各种急性和慢性细菌、病毒、真菌感染非常有效，因为其生成的ROS是一种天然药物，能够对抗包括对抗生素耐药的各种病原微生物。而且，臭氧治疗还能够改善患者代谢和免疫功能，刺激合成多种生长因子，促进康复。联合应用臭氧化自体血液回输和局部臭氧水或臭氧油的治疗方法，可以迅速改善脓肿、肛裂、瘘、褥疮、疖、深部骨髓炎、外阴炎、坏死性筋膜炎、各种溃疡等疾病的症状。沈慧敏等[11]应用臭氧治疗细菌性阴道病，以甲硝唑栓为对照组，运用BV蓝快速诊断试剂检测阴道分泌物以判断治疗效果，治愈率为61.1%，有效率为80.6%，症状平均缓解时间3.72d，患者无不良事件发生，疗效、副作用等与甲硝唑栓相比无统计学差异，表明臭氧治疗细菌性阴道病安全有效。

2.3 缺血性疾病 臭氧化自体血液回输入患者体内后，其中的LOPs同GSH、半胱氨酸、白蛋白和血红蛋白（半胱氨酸残基β93）等发生作用，生成S-亚硝基硫化物和S-亚硝基血红蛋白，后者能够在肢体末端发挥扩张血管等药理作用。对于四肢缺血性疾病（如动脉粥样硬化、糖尿病、Burger病）的患者，在Fontaine IIb期经臭氧治疗效果最好，几乎可以完全消除疼痛和跛行症状。Di Paolo等[12]报道体外血液氧化及臭氧化法用于下肢缺血性疾病患者取得了非常好的疗效，其能够有效控制疼痛、搔痒和下肢沉重的感觉，缩小皮损面积，缓解下肢坏死性溃疡程度，避免在终末前期行截肢术。

2.4 牙科疾病 臭氧在治疗口腔疾病中也大有用处[13]。用一种特殊的臭氧传输装置治疗原发性齿根龋病可避免产生对口腔和肺的毒性作用。先用硅脂帽将待治疗的龋齿紧密罩住，再向其中喷射10～20s低浓度O2～O3混合气（臭氧浓度4g/L），这样就可以将臭氧局限于病变部位。还可以制成含臭氧的漱口水，用于治疗妊娠性龈炎等口腔炎症[14-15]。臭氧可杀灭牙齿表面的各种细菌，特别是乳酸杆菌，重建受损的牙齿表面，保护其不受细菌的进一步侵犯。

2.5 皮肤疾病 Valacchi等[16]研究发现皮肤与臭氧慢性接触后，角质层中的抗氧化物质进行性减少，并导致皮肤深层组织细胞的级联性变化，主要表现为增生、适应和炎性反应。适当的慢性接触臭氧具有改善局部组织氧合，促进创面愈合的治疗作用，但过度暴露就会像某些毒性或放射性物质一样产生损害作用。常用的臭氧接触方法有两种：准全身性暴露于含臭氧的恒温箱内，主要用于治疗四肢慢性缺血性疾病患者；局部涂抹臭氧化油，主要用于各种类型的皮肤感染，包括糖尿病溃疡、烧伤、创伤或手术创面、脓肿及放射治疗后皮肤反应等。巩杰等[17]对复发性生殖器疱疹患者联合应用臭氧自体血液回输法和直肠注气法治疗，与对照组口服阿昔洛韦片相比，患者机体免疫功能增强，6个月、12个月复发控制率明显提高，而仅有轻微疲乏等副作用且很快消失，临床效果满意。

3 医用臭氧的临床应用展望

臭氧除具有治疗作用外还具有细胞毒性，这种双重作用导致医用臭氧的应用存在争议。臭氧的浓度难以精确调控使其疗效不稳定，基础研究和循证医学研究不足也是引起争议的重要原因。1980年德国医学界为此组织了 644位专家对5579238例次医用臭氧治疗进行了回顾性分析，发现其中40例出现过敏反应等副作用，发生率为7/ 10万，未发现致残、死亡报道。表明医用臭氧用于临床是一种比较安全的治疗手段。一般认为，医用臭氧高浓度（30～70mg/L）时可导致组织结构破坏，中等浓度（20～30mg/L）时主要发挥调节作用，低浓度（＜20mg/L）时主要发挥增加氧供的作用[18]。目前已经揭示臭氧的毒性/治疗双重作用，并认识到合适浓度的臭氧可以谨慎地用于临床医学治疗，其应用前景仍然非常广阔。

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