恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化96周疗效观察

张馨 高蕾 王银玲 汪茂荣

CHB患者易进展为肝硬化和肝细胞癌[1]。抗病毒是治疗CHB的主要措施[2，3]。恩替卡韦能强效抑制HBV复制，其治疗CHB的疗效已得到广泛的验证[4，5]。然而，由于肝硬化患者的肝脏储备和合成功能下降，抗病毒的效果尚有待进一步研究。我们对HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者采用恩替卡韦治疗，取得一定的效果，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料 2007年4月至2010年6月期间我科门诊或住院的CHB患者34例（男30例，女4例，年龄22岁～59岁，平均年龄39岁，HbeAg阳性22例，HbeAg阴性12例，其中2例为拉米夫定耐药）和乙型肝炎肝硬化患者24例（男性23例，女性1例，年龄36岁～79岁，平均年龄43岁，HbeAg阳性15例，HbeAg阴性9例，其中1例为拉米夫定耐药。Child-Pugh A级18例，B级6例）。诊断符合2000年西安全国病毒性肝炎和肝病学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的标准[6]。

二、治疗方法 给予患者恩替卡韦（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司）0.5mg/d口服，并根据病情给予适当的保肝治疗，观察96周。

三、观察指标 采用全自动生化分析仪检测肝功能、肾功能、血乳酸；常规检测血常规、凝血功能指标；采用化学发光法检测HBV M（罗氏Elecsys 2010电化学发光全自动免疫分析仪和罗氏试剂盒）；采用实时荧光定量PCR法（美国ABI公司PCR仪）检测HBV DNA定量（上海科华生物公司试剂盒，最低检测下限为 500copies/ml）。

结果

一、病毒学和生化学应答情况 见表1、2。

表1 恩替卡韦治疗34例CHB患者肝功能和HBV DNA的变化（）

表1 恩替卡韦治疗34例CHB患者肝功能和HBV DNA的变化（）

与治疗前比，①P<0.05

基线 12W 24W 48W 96W TBil（μmol/L）39.54±31.5630.20±19.1127.86±18.2726.30±17.6435.11±30.26 ALT（U/L） 136.11±150.36 36.35±17.50① 35.35±12.32 33.82±9.87 26.53±7.13 AST（U/L） 119.47±108.12 48.12±28.70① 38.94±12.85 38.00±12.99 28.80±7.58 ALB（g/L） 35.22±7.58 41.58±6.43 42.45±9.21 42.67±8.51 44.99±6.40 GGT（U/L） 105.22±75.89 80.80±71.59① 50.37±40.93 37.35±17.08 28.87±11.16 INR 1.08±0.24 0.98±0.17 1.11±0.23 1.06±0.19 1.06±0.18 AFP（μg/L） 69.44±56.43 44.82±28.13 10.07±8.64 7.62±5.07 4.14±2.53①Child-Pugh 计分 6.30±1.22 5.90±1.17 5.75±1.07 5.65±1.04 5.48±1.02 HBV DNA 阴转率 ---- 72.73%（16/22） 81.82%（18/22） 81.82%（18/22） 90.91%（20/22）

表2 恩替卡韦治疗24例乙型肝炎肝硬化患者肝功能和HBV DNA变化情况（）

表2 恩替卡韦治疗24例乙型肝炎肝硬化患者肝功能和HBV DNA变化情况（）

与治疗前比，①P<0.05

基线 12W 24W 48W 96W TBil（μmol/L）57.65±21.4519.34±6.28①17.57±5.5613.69±4.7015.84±4.23 ALT（U/L） 230.2±101.57 30.92±17.55① 35.14±15.64 27.00±16.71 25.69±16.50 AST（U/L） 198.02±82.11 45.28±12.43① 36.07±13.35 24.12±9.32 21.15±4.87 ALB（g/L） 43.64±6.33 46.81±3.38 46.81±3.38 46.90±5.78 46.78±6.24 ALT复常率 ---- 92% 96% 100% 100%AFP（μg/L） 79.80±42.23 9.89±8.67 4.28±2.39 3.04±1.05 2.17±1.05 HBV DNA 阴转率 ---- 61.76%（21/34） 82.35%（28/34） 94.12%（32/34） 94.12%（32/34）

二、血清学 治疗96周后，22例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中有8例（36.36%）出现HBeAg/HBeAb血清转换。15例HBeAg阳性的乙型肝炎肝硬化患者在治疗96周后，4例患者（26.67%）出现HBeAg/HBeAb血清转换。

三、血乳酸水平 所有患者均动态监测血乳酸水平，仅2例患者出现血乳酸一过性轻度升高（2倍正常值水平以内），未予停药，随后恢复正常。

四、不良反应 治疗期间未发生与应用恩替卡韦有关的重大不良反应。所有患者严密检测肾功能和血液学变化，未发现因药物引起肾损害和血液学明显变化。

讨论

对于乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治疗通过抑制病毒复制，改善肝脏功能，能提高患者的生存质量[4]。目前国内批准上市的核苷（酸）类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦。应用拉米夫定长期治疗耐药发生率较高，且耐药后常伴有肝炎的复发[7]。恩替卡韦可迅速使患者血清HBV DNA降至检测限以下，且耐药率低。恩替卡韦被认为是当前治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的较好选择[8，9]。Schiff等[10]分析了 3个大型的恩替卡韦治疗CHB1年的临床试验，其中245例进展性肝纤维化/肝硬化患者治疗1年的病毒学应答率与CHB相似。Shim等[11]报道70例失代偿肝硬化患者应用恩替卡韦治疗1年，HBV DNA转阴率、HBeAg阴转/血清转换率和ALT复常率与代偿期肝硬化组相似。

本组34例CHB和22例乙型肝炎肝硬化患者在接受恩替卡韦治疗12周后病情出现明显好转，在治疗96周时无耐药现象发生。6例治疗前Child-Pugh B级患者改善为A级。本组3例拉米夫定耐药患者改用恩替卡韦治疗后，疗效仍然很满意。

核苷类似物能影响宿主细胞DNA聚合酶的活性，特别是线粒体DNA聚合酶的活性，从而导致对线粒体的毒性，临床上可出现高乳酸血症和乳酸酸中毒等不良反应。其临床表现为疲乏不适、恶心、呕吐、呼吸急促，严重者出现肝功能衰竭、心律不齐甚至死亡。在本组观察中，我们动态监测了所有患者，仅2例患者出现一过性血乳酸轻度升高，因患者未出现相应的不良反应，我们并未停药，而血乳酸随后逐渐恢复正常，并未出现严重的乳酸酸中毒。

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