哮喘患者外周血白细胞介素水平的变化及孟鲁司特的干预作用

林杏云，罗利飞

(1.浙江省台州市黄岩区第三人民医院，浙江 台州 318020; 2.浙江省台州医院，浙江 台州 317000)

支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性气道变应性炎症，多种炎症细胞及其产生的细胞因子参与了哮喘的发病机制。随着细胞生物学与分子生化学的不断进展，许多与气道炎症有关的细胞因子受到重视，其中白细胞介素5(IL－5)和白细胞介素10(IL－10)是两种重要的参与调节气道炎症的细胞因子[1]。孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂，近年来临床研究发现其治疗哮喘患者的疗效确切[2]。笔者观察了哮喘患者外周血IL－5和IL－10水平的变化及孟鲁司特的干预作用，探讨孟鲁司特防治哮喘的可能作用机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年4月至2008年4月在我院呼吸内科门诊或住院治疗的急性发作期哮喘患者50例作为治疗组，其中男28例，女22例，年龄20～57岁，平均35.4岁。所有患者在纳入研究前4周内均无感染性疾病史和免疫抑制剂应用史，未曾用过类似白三烯受体拮抗剂、色甘酸钠、酮替芬或其他抗组胺类药物，无心、肝、肾等严重的器质性疾病。另取体检中心同期健康体检者30例作为对照组，其中男17例，女13例，年龄21～58岁，平均36.9岁。两组在性别、年龄方面比较无显著性差异(P＞0.05)。

1.2 治疗方法

治疗组在常规治疗的基础上加用孟鲁司特钠片(商品名顺尔宁，美国默沙东公司)10 mg口服，每晚1次，连用3月。治疗期间病情反复发作者可允许吸入短效β2－受体激动剂。分别在治疗前和治疗3月后抽取静脉血检测血浆IL－5和IL－10的含量，并检测治疗前后患者肺功能和日夜间症状的变化。对照组仅检测1次上述指标。

1.3 观察指标

血浆IL－5和IL－10含量检测:采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆IL－5和IL－10含量。试剂盒购自美国Neogen公司，严格按试剂盒说明书进行操作。

肺功能检测:采用意大利Spirolab便携式肺功能仪检测肺功能，测定第1秒用力呼气量(FEV1)、最大呼气流速(PEF)，测得值均以占预计值的百分比计算，肺功能检测由专人进行操作。

日夜间症状评分:日间症状记分0分为无咳嗽、胸闷、气喘、呼吸困难等症状;1分为症状轻或间隙出现，仅轻微不适，可能被忽视;2分为症状中度或频繁出现，表现为不适或影响正常活动至少1次;3分为症状持续，影响活动。夜间症状记分0分为夜间无症状;1分为憋醒1次或早醒症状;2分为憋醒2次以上(包括早醒的症状);3分为夜间经常憋醒，但可间断入睡;4分为失眠，端坐呼吸，不能平卧。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 血浆IL－5和IL－10检测结果

与正常对照组比较，治疗组患者治疗前血浆IL－5水平明显升高(P ＜0.01)，IL－10水平明显下降(P ＜0.01);经孟鲁司特治疗3个月后，治疗组患者血浆IL－5水平明显下降(P＜0.05)，IL－10水平明显升高(P＜0.05)。两组血浆检测结果见表1。

表1 对照组和治疗组患者治疗前后血浆IL－5和IL－10检测结果(± s，ng/L)

表1 对照组和治疗组患者治疗前后血浆IL－5和IL－10检测结果(± s，ng/L)

注:与对照组比较，#P ＜0.01;与治疗前比较，△P ＜0.05。

对照组(n=30)治疗组 治疗前(n=50)治疗3月后(n=50)23.28 ± 7.54 43.51 ± 8.67#29.36 ± 6.19△18.18 ± 6.03 9.52 ± 3.09#14.68 ± 4.54△

2.2 治疗组患者治疗前后肺功能和日夜间症状变化

由表2可见，治疗组患者经孟鲁司特治疗3个月后，肺功能指标FEV1和PEF以及日夜间症状评分均较治疗前明显改善。

表2 治疗组患者治疗前后肺功能和日夜间症状的变化(±s)

表2 治疗组患者治疗前后肺功能和日夜间症状的变化(±s)

注:FEV1和PEF是指占预计值的百分比;与治疗前比较，▲P＜0.01。

治疗前(n=50)治疗3月后(n=50)37.59 ± 7.34 68.34 ± 12.37▲41.23 ± 10.52 78.54 ±16.17▲2.5 ± 0.6 0.9 ± 0.3▲2.9 ± 0.8 1.0 ± 0.4▲

3 讨论

嗜酸性粒细胞是参与哮喘气道炎症反应过程的主要效应细胞，嗜酸性粒细胞增多浸润是支气管哮喘气道炎症主要的病理特征。IL－5在哮喘中起着重要作用是肯定的，尤其对于嗜酸性粒细胞在肺内的聚集及活化起到很关键的作用，体内试验中，IL－5可明显提高嗜酸性粒细胞的活性。IL－5是一种嗜酸性粒细胞选择性细胞生成素，调节体外嗜酸性粒细胞的生长、分化和存活。它是嗜酸性粒细胞释放和嗜酸性粒细胞前体由骨髓向外周循环转移的一种强有力的刺激物[3]。经IL－5处理后，循环中嗜酸性粒细胞的数量增加。炎症组织中嗜酸性粒细胞的聚集主要是由T细胞分泌的细胞因子所控制，T细胞的IL－5产生是炎症反应中关键的一环。IL－5促进嗜酸性粒细胞的分化、黏附，增加嗜碱性粒细胞释放组胺，导致气道炎症的发生。IL－10是Fiorentino于1989年发现的由小鼠TH2细胞株产生的一种因子，由于能抑制TH1细胞株合成分泌细胞因子，因此又称“细胞因子合成抑制因子”。1996年Borish等[4]观察发现哮喘患者支气管肺泡灌洗液中IL－10的浓度及其mRNA表达均低于正常人，且外周血单个核细胞中不论刺激与否，IL－10表达均低于正常人。Gauvreau等[5]用抗原激发哮喘患者气道炎症，发现患者痰中细胞IL－10表达显著减少且表达量与痰中嗜酸性粒细胞计数呈负相关。刘领等[1]研究发现，IL－5和IL－10水平变化参与了哮喘发病，其检测有助于哮喘气道炎症状态的评估。本研究结果发现，治疗组患者治疗前血浆IL－5水平较对照组明显升高，而血浆IL－10水平明显下降，表明哮喘患者存在血浆IL－5和IL－10水平异常。

白三烯(Leukotrenes)是由花生四烯酸代谢产生并具有多种生物活性的脂肪酸，包括了白三烯B4(LTB4)和硫肽白三烯两大类，前者主要引起气道变应性炎症，后者是强烈的支气管平滑肌收缩剂。LTB4主要通过趋化和激活中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞，使微血管通透性增强、黏膜水肿、腺体分泌增加而发挥其气道致炎作用。白三烯D4(LTD4)是硫肽白三烯中作用最强的介质，其诱发人类支气管平滑肌痉挛和气道高反应性的机制主要是通过直接刺激肺内特异性LTD4受体而发挥作用。LTs生物活性强烈，白三烯C4(LTC4)和LTD4刺激正常人气道平滑肌收缩的生物学活性较组胺强1 000倍，且作用持久，因此阻断白三烯合成或阻断白三烯受体，是支气管哮喘特异性抗变态反应治疗研究的热点之一。孟鲁司特钠是新一代的白三烯受体拮抗剂，能阻断白三烯与受体的结合，阻断白三烯的致炎作用，抑制气道炎症，缓解气道痉挛，降低气道高反应性，减轻气道阻塞，有效控制哮喘症状，不良反应少，患者依从性好[6]。王华等[7]研究发现，白三烯受体拮抗剂能显著抑制哮喘血清IL－5水平、减轻哮喘气道阻塞和气道高反应性的程度。本研究结果发现，治疗组患者经孟鲁司特治疗3个月后，血浆IL－5水平明显下降而IL－10水平明显升高(P＜0.05)，同时肺功能指标FEV1和PEF以及日夜间症状均较治疗前明显改善(P＜0.01)。可见，孟鲁司特治疗哮喘的临床疗效确切，作用机制可能通过上调IL－10水平和下调IL－5水平而抑制气道炎症，缓解气道痉挛，降低气道高反应性，达到治疗哮喘的目的。

[1]刘 领，赵淑敏，卢 青，等.支气管哮喘患者血浆白细胞介素－5、白细胞介素－10水平的变化[J].临床内科杂志，2007，24(11):752－754.

[2]鲁慧敏，杨 玲，施 萍.长期口服孟鲁司特对轻、中度持续哮喘患者肺功能及过敏反应指标的影响[J].上海医学，2007，30(9):669－671.

[3]Palframan RT，Collins PD，Williams TJ，et al.Eotaxin induces a rapid release of eosinophils and their progenitors from the bone marrow[J].Blood，1998，91(7):2 240－2 248.

[4]Borish L，Aarons A，Rumbyrt J，et al.Interleukin－10 regulation in normal subjects and patients with asthma[J].J Allergy Clin Immunol，1996，97(6):1 288－1 296.

[5]Gauvreau GM，Watson RM，O'Byrne PM.Kinetics of allergen－induced airway eosinophilic cytokine production and airway inflammation[J].Am J Respir Crit Care Med，1999，160(2):640－647.

[6]杨亚青，宦定才.孟鲁司特钠治疗支气管哮喘44例临床分析[J].中国医院药学杂志，2006，26(9):1 127－1 128.

[7]王 华，陈艳波，张 孔.白三烯受体拮抗剂对哮喘患者血清IL－5水平及气道高反应性的影响[J].实用医学杂志，2005，21(21):2 392－2 395.