降浊清肝方治疗高血压伴代谢综合征的临床研究

连凤梅，仝小林，徐立鹏，姬航宇，徐贵成，胡元会，周 强，夏 乐，王 佳，甄 仲，张兰兰，周水平

《中国高血压防治指南》指出，高血压的治疗，必须在降压的同时，积极干预其他的心血管危险因素，才能够最大限度地降低心血管发病和死亡的总危险。我们运用“脾瘅”理论来指导高血压的临床，取得了很好的降压、减肥疗效，对伴代谢综合征的高血压具有综合调控的优势。为进一步客观评价其临床疗效，于2010年3月至2010年7月，开展了随机、阳性药(安博维)平行对照的临床研究，研究方案在研究开始前通过了中国中医科学院广安门医院医学伦理委员会的审批，现将结果报告如下。

1 临床资料

1.1 病例来源

病例来源于中国中医科学院广安门医院心血管科门诊、综合科门诊、糖尿病科门诊。入组100例患者，研究组50例，对照组50例，其中有6例未完成临床研究。完成研究的病例中，6例疗后未检测24h动态心电图，5例病例不符合入组标准，2例数据不完整。结果91例进入全数据集(FAS)分析，80例进入符合方案集(PPS)分析。2组受试者的人口学资料、疾病基线情况等差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性(见表1)。

1.2 高血压西医诊断标准

本研究采用《中国高血压防治指南》(中国卫生部疾病控制司颁布，2005年10月)中的标准:收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。

1.3 中医证候分类标准

主症:或头痛或头晕或头胀、胸胁或胃脘苦满、口苦、咽干、目眩;次症:烦躁易怒、大便黏腻或不爽、四肢困重、面色隐红;舌脉:舌红苔黄腻、脉弦滑数。符合主症2项，次症2项，参考舌脉可辨证为肝胃湿热证。

1.4 入选病例标准

所有患者符合原发性高血压诊断，血压为1～2级;年龄18岁 ～65岁;腰围≥85cm(男)或腰围≥80cm(女);符合下列3项中任一项:①甘油三酯(TG)水平升高:＞150mg/dl(1.7mmol/l)，或已接受相应治疗;②高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平降低:男性 ＜40mg/dl(0.9mmol/l)，女性 ＜50mg/dl(1.1mmol/l)，或已接受相应治疗;③空腹血糖(FPG)升高:FPG≥100mg/dl(5.6mmol/l)，或此前已诊断2型糖尿病或已接受相应治疗;中医辨证为肝胃湿热证;所有患者均签署知情同意书。

表1 入组时受试者人口学资料、疾病基线情况

1.5 排除病例标准

正在服用任何降压药物者;近3个月体重减轻≥5%;患有先天性心脏病、风湿性心脏病、充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛及有过心肌梗死、行过PTCA或有临床意义的心律失常、双侧肾动脉狭窄、孤立肾、血肌酐 ＞133μmol/L者;活动性肝病、有慢性迁延性肝炎史、ALT＞正常值上限的2倍、消化性溃疡或吸收不良综合征者;用胰岛素治疗的糖尿病患者;有食欲亢进病史者;妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女;对中药成分过敏者、过敏体质者;精神病患者;高血钾患者;癌症患者;近6个月内发生过中风或TIA者;近3个月内接受其他临床研究的患者;酗酒和/或精神活性物质，药物滥用者和依赖者。

2 方法

2.1 随机、隐藏、盲态的实施

采用分层区组随机化方法，按事先确定的2组1∶1比例分配，借助 SAS统计软件给定种子数，产生100例受试者所接受处理的随机安排。由不参与临床研究的人员根据计算机产生出的随机安排完成随机过程。确定入组后，观察医生给予患者统一的临床研究处方。不参与临床研究的人员依患者凭处方领药的先后顺序，将药物按编号从小向大发放，药物编号在整个研究过程中保持不变。CRF表中只记录药物编号和患者姓名的汉语拼音缩写，研究医师在研究过程中不得询问患者所服具体药物，研究结束时由第三方完成数据录入和统计分析。

2.2 治疗方法

2.2.1 研究组 降浊清肝方中药煎剂，2次/d，170ml/次，加热后口服。降浊清肝方中所有中药饮片由课题组统一购买，每种饮片固定1个批号并检验合格。中药煎剂的制备:统一由广安门医院煎药室煎制，每次煎14剂，每剂2袋，170ml/袋。煎药人员、煎药机、煎药方案均完全固定。

2.2.2 对照组 厄贝沙坦(安博维)，1次/d，150mg/次，温开水送服。安博维，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产(分装批号0906193)。

2.2.3 疗程 4周。

2.2.4 合并治疗的规定 研究前2周及研究期间，不得使用治疗原发性高血压的其他中西药物和治疗方法(包括物理疗法、心理疗法等)。对高脂血症、肥胖、糖尿病患者，所服用的药物剂量及种类在研究期间保持稳定，不得增加。合并其他疾病必须继续服用的其他药物和治疗方法，必须在合并用药表中详细记录。

2.3 疗效观察

2.3.1 观察指标 研究前后测定诊所血压、24h动态血压、体重、腰围、臀围、FPG、血脂(TG、HDL-C)和中医症状。

2.3.2 评价标准 诊所血压、24h动态血压、体重、腰围、臀围、FPG、TG、HDL-C，比较疗前后测量值的变化。

中医证候及症状疗效:将中医症状按主症采用0、2、4、6 分，次症采用 0、1、2、3 分的标准进行评分，对疗后症状的总分与疗前症状的总分按尼莫地平法计算证候疗效，判定标准为:临床痊愈，证候积分减少≥95%;显效，证候积分减少≥70%;有效，证候积分减少≥30%;无效，证候积分减少不足30%。依据每个症状的疗前后评分变化计算单项症状疗效，标准为:消失，疗前患有的症状，疗后评分为零;改善:疗前患有的症状，疗后较疗前评分下降，但不为零;不变:疗前患有的症状，疗后较疗前评分未下降或上升。

2.4 统计分析

采用SPSS12.0统计软件。所有的统计检验均采用双侧检验，P≤0.05被认为所检验的差别有统计意义。计量资料符合正态分布者采用均数±标准差进行描述，组内比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验。不符合正态分布者，组内比较采用Wilcoxon检验，组间比较采用 Mann-Whitney U检验。计数资料采用χ2检验。基线资料的分析采用FAS，诊所血压、体重、腰围、BMI、中医证候疗效的分析采用FAS及PPS，其余指标的分析采用PPS。

3 结果

3.1 降压疗效

3.1.1 降诊所血压的疗效 表2显示，服药4周后，2组患者的血压均较服药前降低，组内比较差异均有统计学意义(P均＜0.01)。FAS中，收缩压:研究组降低11.87±9.70mmHg，对照组降低14.93±14.56mmHg;舒张压:研究组降低 7.15±6.71mmHg，对照组降低 9.57±9.44mmHg。PPS中，收缩压:研究组降低12.03±10.10mmHg，对照组降低 13.45±12.60mmHg;舒张压:研究组降低7.41±6.80mmHg，对照组降低 9.02 ±8.92mmHg。诊所血压降低值2组比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，2组降压疗效接近。

表2 服药4周前后诊所血压及血压降低值比较(mm Hg)

3.1.2 24h动态血压情况 表3图1、2显示，清肝降浊方平均降低全部动脉压4.24mmHg，白昼动脉压4.09mmHg，夜间动脉压4.82mmHg，降低全部舒张压负荷9.75%，白昼舒张压负荷9.19%，夜间舒张压负荷10.22%;安博维降低全部动脉压1.38mmHg，白昼动脉压 1.65mmHg，夜间动脉压3.03mmHg，降低全部舒张压负荷5.68%，白昼舒张压负荷5.05%，夜间舒张压负荷7.99%。清肝降浊方降低动脉压(全部、白昼、夜间)及舒张压负荷(全部、白昼、夜间)幅度均大于安博维。清肝降浊方降低24h动态血压的整体趋势与安博维相当。

3.2 减肥疗效

表4显示，服药4周后，研究组患者的体重、腰围、BMI均较服药前降低，组内比较差异均有统计学意义(P均＜0.01);对照组患者的腰围较服药前降低，组内比较差异有统计学意义(P＜0.05)，体重、BMI与服药前相比无多大变化，组内比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)。FAS中，体重:研究组平均降低1.00kg，对照组平均降低0.07kg;腰围:研究组平均降低1.42cm，对照组平均降低0.50cm;BMI，研究组平均降低0.37，对照组平均降低0.02。PPS中，体重:研究组平均降低1.12kg，对照组平均升高0.07kg;腰围:研究组平均降低1.38cm，对照组平均降低0.59cm;BMI:研究组平均降低0.41，对照组平均升高0.03。体重、腰围、BMI降低值2组比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，研究组减肥的疗效优于对照组。

表3 服药4周前后24h动态血压的动脉压、舒张压负荷比较

图1 对照组服药前后24h动态血压

图2 研究组服药前后24h动态血压

表4 服药4周前后体重、腰围、BMI比较

3.3 改善中医证候的疗效

表5、6显示，服药4周后，研究组中医证候的改善情况明显优于对照组(P＜0.001)。研究药物对胸胁或胃脘苦满、口苦、烦躁易怒、大便黏腻或不爽、四肢困重、面色隐红的改善情况明显优于对照组(P＜0.05)。

表5 中医证候的改善情况比较(%)

表6 具体症状的改善情况比较(%)

3.4 血脂、血糖的变化情况

表7显示，服药4周后，患者的TG、HDL-C较服药前降低，2组降低的幅度相当(P＞0.05)。研究组的空腹血糖服药后平均降低0.27mmol/L，而对照组平均升高0.10mmol/L，2组比较，空腹血糖测定值的变化差异无统计学意义，但可以看出，研究药物对患者的血糖显示出一定的调节作用。

表7 服药4周前后TG、HDL-C、空腹血糖情况比较

3.5 安全性评价结果

2组患者的心率、呼吸在整个研究期间维持稳定，前后比较差异均无统计学意义。期间共发生不良事件1例，为中度踝关节水肿，在对照组研究者判断该不良事件与药物的关系为“无法判定”。

4 讨论

血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素，但还取决于患者同时存在的其他心血管危险因素。流行病学研究发现，在原发性高血压患者中，代谢综合征的患病率占到47%以上［2］，这些人心血管疾病的发病率显著增高，严重威胁着人们的健康。这类人群除了血压高以外，还存在腰围超标、血糖或/和血脂异常等危险因素，较单纯的高血压患者而言，治疗上应转向多个因素综合干预模式［3］。

我们认为，代谢综合征可归属于中医“脾瘅”范畴［4］。在临床实践中，通过长期读经典、做临床，从“脾瘅”论治合并代谢综合征的高血压，取得了较好的疗效。“脾瘅”之名源自《素问·奇病论》:“此五气之溢也，名曰脾瘅……此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也。肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”描述了由肥胖到脾瘅、由脾瘅至消渴的发展过程。而《素问·通评虚实论》:“凡治消瘅、仆击、偏枯、痿厥、气满发逆，甘肥贵人则膏粱之疾也”的论述，则指出过食肥甘厚味引起的肥胖可导致仆击、偏枯、气满发逆等类似于现代心脑血管意外等一系列与大血管病变相关的疾病。本段经文虽未明确提出脾瘅，但是结合《素问·奇病论》的描述，可知由肥胖发展为仆击、偏枯、痿厥等一系列大血管相关疾病的过程中，必然经历了由肥胖到脾瘅的过程。脾瘅是由肥胖发展为多代谢紊乱的过渡阶段，是高血压、高血糖、高血脂等多代谢紊乱的共同根基，若把脾瘅比作树根，高血压、高血糖、高血脂等则是生出的树枝，因此脾瘅的核心病机是引起血压、血糖、血脂等多代谢紊乱的基本病机，高血压、高血糖、高血脂等代谢紊乱实际上是脾瘅的不同证候演变，与脾瘅的形成和发展密切相关。对于合并多代谢紊乱的高血压，从脾瘅论治可作为临床治疗的一个重要切入点。

通过流行病学调查发现，代谢综合征患者往往表现为中满内热、脾失健运，进而化热、化湿、化痰、化浊而引起的一系列临床表现。从临床表现中我们归纳，高血压伴代谢综合征患者的基本病机是“中满内热”。其病机演变过程为长期过食肥甘厚味，碍胃滞脾，壅滞中焦，饮食不消而生中满，中焦壅滞日久则化热，故成中满内热。中焦壅满，久则生膏成脂，化湿生浊，生痰生瘀，与热胶结则成膏热、浊热、痰热、湿热、瘀热等多种病理状态。中土壅滞，土壅木郁，影响肝胆之疏泄，肝郁化热，肝火上炎，加之膏热、脂热、痰热、浊热等壅遏脉道，附着脉管，导致脉管不利，脉道不畅，血行瘀阻，从而引起血压升高。因此，临证我们常用大黄、黄连开中满、清内热，合用钩藤、决明子等药物平肝清肝，诸药共奏清肝降浊之效。该组方能够在取得非常好的降压疗效同时，还具有减肥、改善患者头晕、胃脘痞满等一系列临床不适症状的作用。

本课题在对以往临床中常用处方进行优化的基础上，固定中药复方的药物组成、来源、汤药的煎煮方案、煎煮设备、煎煮人员等影响中药汤药质量的因素，采用现代临床研究公认的研究设计方法，选取临床证据明确有效的安博维作为对照药物，且将疗效评价指标锁定在24h动态血压、诊所血压等客观、公认的检测数值的变化中，使研究的结果具有科学性、客观性。研究结果显示，降浊清肝方具有与安博维相近的降压疗效，优于安博维的减肥、改善症状疗效，还具有降低血糖的趋势，具有明显的综合调控优势。24h动态血压的结果表明，1d 2次的汤药服法，能够维持1个与安博维相近稳定的血压浓度，其降压效应稳定持久。

本研究的不足之处在于疗程仅只有4周，无法观测到中药减少脑卒中和冠心病发病的直接证据，但给予我们医学界一个闪亮的多因素综合干预模式的开端。在以后的研究中，我们还会进一步扩大样本量、延长疗程，进一步评价降浊清肝方的临床疗效。

［1］ 卫生部疾病控制司.中国成人超重和肥胖症预防控制指南［M］.北京:人民卫生出版社，2006:33-34.

［2］ 张 玲，华 琦，王 玮，等.原发性高血压患者代谢综合征发病状况分析［J］.中国公共卫生，2009，25(12):1411-143.

［3］ 王 薇，赵 冬，刘 静，等.中国35～64岁人群血压水平与10年心血管病发病危险的前瞻性研究［J］.中华内科杂志，2004，43(10):730-734.

［4］ 仝小林，姬航宇，李 敏，等.脾瘅新论［J］.中华中医药杂志，2009，24(8):988-991.