外照射配合252锎中子射线腔内照射治疗食管癌的临床观察

盖晓惠 高献书 刘惠明 周志国 张戈妹 贾喜堂 万 钧

放射治疗是食管癌治疗的主要方法之一，有关外照射结合近距离腔内照射治疗食管癌已有不少报道，但以往国内外主要采用发射γ射线的放射性核素—192铱或137铯作为近距离治疗的放射源。近年来252锎作为1种新型的腔内放射源已逐步应用于临床，其主要发射中子射线，生物、物理特性［1～3］有所不同，具有高线性能量传递的特性，同时对乏氧细胞有较高的敏感性。国内外已将其用于宫颈癌的临床治疗并收到了较好疗效［4～6］，但用于治疗食管癌的报道较少，其作为1种新型放射源与外照射结合，疗效如何、单次分割剂量多大较为合适尚不明确，本研究对50例食管癌患者进行前瞻性研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 分组和入组条件

将2004年1月至2004年12月长治市肿瘤医院中子刀治疗中心收治的、符合入组条件的50例食管癌初治患者，分为大分割组和小分割组(大分割组中有3例患者入组后拒绝进行腔内放射治疗，仅进行了单纯外照射，故不包括在50例内)，两组一般临床资料相比差异无统计学意义，见表1。入组条件:初治病例，病理或细胞学检查证实为食管鳞状细胞癌;年龄18～70 岁，卡氏评分≥70 分;CT 临床分期 T1～4N0～1M0，病变长度在10 cm以内，无食管瘘;无第二原发恶性肿瘤，未接受过胸部放化疗;无其它需住院治疗的疾病;签署知情同意书;排除妊娠和哺乳期女性。

1.2 治疗前临床分期的CT标准

采用放射治疗食管癌CT分期的TNM分期［7］，以下3项中有两项同时存在即表示主动脉受侵:①肿瘤与主动脉的接触弧度＞90度;②椎前三角间隙消失;③主动脉致密环中断。

表1 两组患者一般资料情况(例)

1.3 治疗方法

大分割组:外照射40 Gy后，开始内外照射同期进行，每周六加一次内照射，内照射5 Gy/次，1次/周，共10 Gy/2次。小分割组:外照射30 Gy后，即开始内外照射同期进行，每次 3.5 Gy，1 次/周，共 10.5 Gy/3次。外照射采用6MV-X直线加速器，胸前一垂直野与两后斜野3野等中心照射，野宽6～7 cm，野长包括病变上下各3 cm，两组外照射总量均为50 Gy，脊髓量控制在40 Gy以下，采用常规分割照射，1.8～2 Gy/次，1次/日，5次/周。腔内照射采用Cf-252中子内照射后装机，照射范围包括治疗前病变部位上下1～1.5 cm，参考剂量点为源中心外1 cm，施源器直径为9 mm带囊施源器。

1.4 复查与随访

放疗前、后及放疗后1个月均行食管造影，以后每2～3个月复查1次，满3年后半年复查1次，必要时复查食管镜，对未能复查者进行电话或信件随访。末次随访日期为2009年7月，失访3例，随访率为94%，失访患者按死亡计算。

1.5 统计学方法

采用SPSS10.0统计软件进行统计分析，对相应数据进行 χ2检验、t检验、Kaplan-Meier统计及 Logrank检验分析。

2 结果

2.1 近期疗效

放疗结束时近期疗效根据万钧标准分级［8］，大分割组中甲级愈合、乙级愈合率各为50.0%;小分割组中甲级愈合、乙级愈合率分别为53.6%、46.4%。两组近期有效率皆为100.0%。

2.2 局控率和总生存率

大分割组 1、3、5年局控率分别为 72.73%、58.18%、48.48%，小分割组 1、3、5 年局控率为77.52%、46.96%、41.74%(χ2=0.24，P=0.62)。大、小分割组 1、3、5年生存率分别为 81.82%、40.91%、27.27% 和75.00%、32.14%、28.57%(χ2=0.01，P=0.92)。两组局控率曲线图见图1，生存率曲线图见图2。

图1 两组局控率曲线图

图2 两组生存率曲线图

2.3 放射性不良反应

大、小分割组急性放射性食管炎发生率分别为90.90%和92.90%(χ2=0.06，P=0.80);晚期放射性食管炎发生率分别为 81.80%和50.00%(χ2=5.41，P=0.02)，差异有显著性。但较重不良反应少(主要为食管狭窄)，仅大分割组1例患者于出院4个月时出现食管气管瘘，并于瘘后1个月死亡，本患者未接受处理，未行食管镜及病理检查;1例发生1级放射性肺炎患者，无放射性脊髓炎的发生。根据RTOG分级标准对放射性食管炎进行分级，急性放射性食管炎发生情况见表2，晚期放射性食管炎发生情况见表3。

2.4 随访结果

截止2009年7月，大、小分割组死于局部失败者分别有9例(40.90%)和14例(50.00%)，两组远处转移率分别为22.70%(其中1例同时伴有锁骨上淋巴结转移)和14.30%(其中1例同时伴有锁骨上淋巴结转移，1例同时伴有局部复发)。

表2 两组急性放射性食管炎的发生情况(例，%)

表3 两组晚期放射性食管炎的发生情况(例，%)

3 讨论

食管癌放疗失败的主要原因为局部复发，恶性肿瘤内的乏氧细胞和肿瘤干细胞的加速再增殖是造成放射治疗失败的主要原因之一。外照射结合腔内照射治疗食管癌已有不少报道，但内照射源多采用192铱，乔学英等［9］报道192铱与外照射结合治疗食管癌的1、3、5年生存率分别为53.3%、26.7%和23.3%。目前国内外已将252锎用于宫颈癌的临床治疗并收到了较好疗效，同时 Maruyama 等［10，11］将252锎与外照射结合用于妇科肿瘤研究认为:252锎内照射的单次剂量越大治疗次数越少，可能疗效越好而并发症也越少。本研究采用内照射源252锎，对乏氧细胞同样具有敏感性，同时腔内放疗在外照射后3～5周与外照射同期进行，缩短了治疗时间，克服了肿瘤细胞的加速再增殖。结果显示:外照射结合252锎内照射治疗食管癌局控率和生存率均较高，但大、小分割组1、3、5年局控率和生存率均无明显差别。

Nemoto等［12］报道外照射加内照射治疗组中，高剂量率单次内照射剂量≤5 Gy时食管溃疡发生率为1/62(1.6%)，而单次内照射剂量＞5 Gy时食管溃疡发生率则为57%(4/7)。而Akagi等［13］也曾用192铱作为内照射源结合外照射将35例食管癌患者随机分为大分割组和小分割组，在分别给予常规外照射50～60 Gy之后，大分割组给予10 Gy/2次/2周内照射，小分割组也给予内照射10 Gy，但单次剂量较小，2.5 Gy/1次/周、4周，结果发现两组的生存率和局部控制率无明显差别，但晚期并发症发生率大分割组却明显高于小分割组，分别为60%(6/10)和4%(1/25)。本研究中观察到的食管黏膜急性反应发生率两组无明显差别，均较高，分析原因可能为腔内照射造成了食管黏膜表面剂量较大，再加上总治疗时间的缩短，都有可能加重食管黏膜反应，但观察到的Ⅲ级以上食管反应发生率较低，分析原因可能为采用了带囊施源器增加了放射源与食管黏膜表面的距离。食管癌放疗的晚期反应是指在开始放疗的90天后出现的反应(RTOG划分标准)，主要包括狭窄、溃疡、穿孔或瘘及大出血。本研究观察到大分割组晚期放射性食管反应发生率明显高于小分割组(主要为食管狭窄)，分别为81.8%和50.0%，有统计学差异，但较重不良反应少，仅观察到大分割组1例患者于出院4个月时出现食管气管瘘，并于瘘后1个月内死亡。

本研究结果提示，外照射配合252锎中子射线腔内照射治疗食管癌临床具有一定可行性，内照射的单次剂量对晚期食管反应有较大的影响，但其作为1种新型放射源与外照射结合的最佳方式和分割剂量，还有待进行大样本的前瞻性随机分组研究，并进行较长时间仔细的跟踪随访。

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