CD44v6与乳腺癌的研究进展

朱慧芳

河北省廊坊市卫生学校，河北廊坊 065000

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率和死亡率逐年上升，严重影响着女性的生命和健康。侵袭和转移是其致死的主要原因。在肿瘤侵袭和转移的相关研究中，CD44v6黏附分子作为分布极为广泛的表面跨膜蛋白，近年来引起了学者们的高度重视。二者的关系应引起足够的重视。

1 CD44v6的定位和结构

CD44v6基因蛋白是CD44家族近年来研究的热点，CD44是一种由单基因编码的具有高度异质性的多功能单链跨膜糖蛋白。人CD44基因位于11号染色体短臂上，约有20个高度保守的外显子，被长短不一的内含子分隔。CD44外显子归纳起来有标准型CD44（standard form,CD44s）和CD44v（variant form of CD44）两种。CD44v插入的v区变异外显子有10个，分别用v1、v2…v10等表示。v区外显子所编码的氨基酸与CD44s蛋白的细胞外区域一样，有许多糖基化位点和硫酸软骨共价结合位点。CD44s胞内C端结构域可通过锚蛋白或ERM复合体与细胞骨架相连。正常组织以表达CD44s为主；CD44v主要在肿瘤细胞中丰富表达，可加强癌细胞与内皮的黏附及在基质中的运动，与转移潜能密切相关。

2 CD44分子的功能

CD44主要在肿瘤转移起始以后起作用，参与细胞与间质、细胞与细胞之间的连接，促进肿瘤细胞的黏附和运动，特别是在促进淋巴结转移和浸润方面起很重要的作用，体外实验证明在肝细胞生长因子存在的情况下这种作用更为明显。CD44分子的功能可概括为：①参与周围细胞和间质成分透明质酸、硫酸软骨素、纤维连接蛋白和胶原的黏附作用。CD44蛋白N端能与透明质酸结合于细胞外基质和基底膜上，为肿瘤细胞的生长提供“锚”定位生长位点，透明质酸的降解也可能促进肿瘤血管生成；②淋巴细胞归巢。介导淋巴细胞与后毛细血管或小静脉中的内皮细胞结合，使淋巴细胞穿过血管壁回到淋巴组织；③T淋巴细胞活化。④信号介导。CD44和整和素（integrin）等物质与配体结合，使酪氨酸磷酸化而激活信号传导系统。CD44可显著提高整合素LFA-1（lymphocyte function-associated antigen-1）和 VLA-4（integrin alpha 4 beta 1）的表达，然后整合素LFA-1和VLA-4通过与其他黏附分子（如ICAM-1）结合介导癌细胞与内皮细胞间的黏附促进乳腺癌细胞的跨内皮迁移，从而参与癌的转移。

3 CD44v6与乳腺癌的关系

近年来，CD44尤其是CD44v的表达在肿瘤的侵袭和转移中的作用成了研究的热点。CD44v6等与SV40启动子表达载体重组后转染非转移肿瘤细胞，使后者出现转移特征。CD44v6作为CD44家族中的重要一员，近年来国内外对其研究甚多，显示其与多种恶性肿瘤浸润转移有关[1-4]。Afify等[5]的研究表明CD44v6与乳腺癌细胞的侵袭和转移有关。

有研究表明，CD44v6的表达与患者的生存率无明显相关[6]；而Yu等[7]的研究成果与此相反，则认为CD44v6的表达与患者的生存率明显相关。魏茂富等[8]应用免疫组化法，检测52例乳腺癌及15例乳腺腺病组织CD44v6的表达情况，表明CD44v6在乳腺癌中的阳性表达率为78.8%(41/52)，明显高于乳腺腺病中阳性表达率13.3%（2/15），其差异有统计学意义（P＜0.01），且其阳性表达率与肿瘤分化程度和淋巴结转移密切相关（P＜0.05），提示CD44v6的表达可能与乳腺癌的分化及患者预后相关。王明喜等[9]用免疫组织化学法检测90例乳腺癌及10例乳腺腺病组织和10例乳腺导管内乳头状瘤组织CD44v6的表达水平发现乳腺癌中CD44v6的阳性表达率高于乳腺腺病和乳腺导管内乳头状瘤，其差异有统计学意义，并且其阳性表达与高级别分化相关。表明CD44v6的高表达可能与乳腺癌的分化及患者预后有关。表明CD44v6与乳腺癌预后的关系目前仍不十分明确。

连臻强等[10]研究表明，CD44v6的表达与乳腺癌的TNM分期、肿瘤大小、淋巴结转移情况也呈正相关，即TNM分期越高、肿瘤直径越大、淋巴结转移数目越多，CD44v6的表达越强；CD44v6表达与患者的年龄、月经情况无显著性相关。郭云泉等[11]运用免疫组化对106例乳腺癌的分析也得出相似结果，并指出CD44v6表达与患者的ER、PR也无明显相关。任立群等[12]采用组织芯片技术结合免疫组化法对60例乳腺浸润性导管癌和20例正常乳腺组织检测表明，CD44v6在乳腺癌中的表达明显高于正常乳腺组织，且与乳腺癌的病理分级和淋巴转移密切相关，可作为预测乳腺癌转移潜能的指标。而大宗病例分析的结果却与以上并不完全一致，表明CD44v6的表达与乳腺癌患者年龄、原发肿瘤大小、肿瘤临床病理分期、腋窝淋巴结转移情况、雌孕激素水平以及绝经与否等具有相关性，它可能是判断预后的重要依据[13]。表明CD44v6与乳腺癌的淋巴转移、临床分期密切相关，但CD44v6与乳腺癌的月经情况、组织类型、ER和PR的关系尚不一致，有待于进一步研究。

3 问题与展望

肿瘤细胞的侵袭和转移是癌症致死的主要原因。癌细胞的侵袭和转移必须依靠细胞的黏附和基质的降解。CD44v6是细胞表面的黏附分子，是肿瘤细胞与肿瘤细胞、肿瘤细胞与宿主细胞以及肿瘤细胞与ECM之间信息交流的传递者，不仅促进肿瘤细胞的上皮间质转变、细胞外基质的降解和重塑，还参与了肿瘤细胞的器官特异性转移。有文献表明，CD44v6的突变可能发生于肿瘤的早期，且大多认为CD44赋予肿瘤更强的转移和浸润能力。

尽管有关CD44v6与乳腺癌关系的研究结论并不完全一致，但大多数文献表明CD44v6与乳腺癌的侵袭和转移密切相关，只是CD44v6乳腺癌患者的月经情况、年龄、ER、PR及乳腺癌的预后结论尚不一致，有待进一步研究。

肿瘤的发生是一个多步骤、多基因协同作用的结果。因此，进一步深入研究CD44v6与乳腺癌的关系，寻求与肿瘤发生、发展、转移过程相关的多基因的表达作为判断乳腺癌诊断和预后的指标应更有助于肿瘤的诊断和预后。

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