颈动脉硬化研究进展1)

胡玉英,刘 泰,胡跃强,张青萍,何乾超,梁 妮

颈动脉硬化是引起缺血性脑卒中的基础和高危因素,其形成机制十分复杂,而颈动脉硬化作为一个慢性炎症过程,为机体对损伤的一种反应,是全身动脉硬化的一部分。而在动脉壁的损伤和动脉粥样硬化(artherosclerosis,AS)的形成中,髓过氧化物酶(myeloperoxidase,M PO)和它催化产生的氧化产物发挥了重要的作用。现就近几年来国内外这些方面的研究作一综述。

1 MPO促进AS及易损斑块形成的机制

动脉硬化、斑块形成与脂质代谢紊乱有关[1,2]。尤其与高TC、TG及高 LDL-C、APOB密切相关。此外,形成动脉硬化的原因有血液黏滞度高,血小板和白细胞聚集在血管壁上等。在正常状态下,血小板既不会黏附也不会被血管内皮激活,但是暴露于血流中的损伤内皮可诱导血小板的黏附、激活和聚集。而MPO是活化的中性粒细胞分泌的过氧化物酶类,研究证实其在AS的形成和斑块不稳定阶段发挥重要作用[3]。MPO可能通过如下机制促进AS和易损斑块的形成:①催化生成的次氯酸作用与LDL酪氨酸残基生成酪酰基,诱发LDL氧化链反应。随着MPO活性的升高,LDL氧化随之增强,从而增加巨噬细胞吸收和泡沫细胞的形成,促进动脉硬化斑块部位的损害[4];②MPO能使HDL被氧化修饰成氧化型高密度脂蛋白(oxidized HDI,ox-HDL),M PO对HDL的氧化修饰作用,能削弱HDL使细胞内胆固醇外流即清除胆固醇的作用,使巨噬/泡沫细胞内胆固醇及胆固醇酯的堆积增加,从而促进AS形成[5];③直接降解斑块纤维帽的胶原层,使其变薄,同时激活金属蛋白酶,增加斑块表面的不稳定,使斑块易于破裂[6];④降解内皮源性舒张因子NO,使NO生物学活性降低,扩张血管和抗炎的作用受损[7]。

2 颈动脉硬化与缺血性脑卒中的关系

缺血性脑卒中发病年龄有明显年轻化趋势[8],中青年缺血性脑卒中患者逐渐增多。缺血性脑卒中患者30%由颈动脉病变引起,且与狭窄处粥样硬化斑块的不稳定性有关[9]。其临床危险性不仅在于粥样斑块占位引起的颈动脉管腔狭窄,更重要的是斑块内部成分的不稳定,血管新生程度,局部炎症等都可能是导致斑块破裂的重要因素[10]。朱文晖等[11]研究发现颈动脉粥样斑块超声造影显像特征结合M PO含量的改变有助于全面评价斑块的稳定性,同时可以预测缺血性脑卒中事件的发生。张玉玲等[12]研究发现,颈动脉内中膜厚度以及粥样硬化斑块,是缺血性脑卒中不可忽视的危险因素。严重颈动脉硬化患者即使在药物干预下,脑卒中发生率仍为15%～20%[13]。由于缺血性脑卒中缺乏有效的治疗方法,所以预防尤为重要。

3 颈动脉硬化的治疗

3.1 西药治疗 目前药物治疗颈动脉硬化、预防脑卒中的方法涉及多个方面,如调脂、抗血小板聚集、抗氧化、抗炎、保护血管内皮细胞等。降血脂治疗可以改善颈动脉硬化患者颈动脉内膜中层厚度[14,15]。因为他汀类药物除有降脂作用外,尚有改善血管内皮功能、抑制动脉粥样硬化斑块的炎症反应、增加斑块的稳定性、抑制平滑肌细胞增殖、促进细胞凋亡等功能。池万章等[16]使用辛伐他汀治疗缺血性脑卒中有颈动脉硬化患者,并与仅使用阿司匹林治疗对照组比较,治疗后8周～12周颈动脉超声检查发现,辛伐他汀组颈动脉粥样硬化程度、狭窄程度以及软斑和溃疡斑块的发生率明显降低,与治疗前比较有统计学意义(P＜0.05)。辛伐他汀可能通过对颈动脉粥样硬化的影响而起到降低缺血性脑卒中复发的作用。段圣杰等[17]使用阿托伐他汀治疗颈动脉硬化患者40例,并与使用血脂康治疗对照组比较,发现治疗组斑块积分下降,而对照组积分增加,阿托伐他汀除有良好的降脂作用外,还有延缓甚至减轻动脉粥样硬化的作用。由于血小板聚集在动脉硬化斑块形成中起到重要作用,抗血小板药物可预防动脉粥样硬化并对颈动脉斑块有明显逆转作用[18]。因此,目前国内治疗颈动脉硬化多联合应用他汀类药物及抗血小板药物,但临床效果不尽如人意。

3.2 非药物治疗 包括颈动脉内膜剥脱术(CAE)、颈动脉支架血管成形术(CAS)和光学化学颈动脉成形术,但难度大,价格昂贵,有创伤性,且术后可出现缺血性脑卒中,颅内出血,过度灌注损伤、心肌缺血和梗死,充血性心力衰竭和心律失常,颈部血肿造成的气管压迫,颈动脉痉挛,低血压,感染,支架再狭窄和支架变形等并发症。

3.3 中医药治疗 中医临床治疗颈动脉硬化,在改善症状、提高疗效、预防脑卒中方面具备一定的优势[19]。中医经典文献中无颈动脉硬化的记载,据其典型临床表现应属于“眩晕”“头痛”等范畴,认为系水谷精微由清化浊,变生痰浊,留滞血脉之中,凝聚成块,如《医学正传》云:“津液稠黏,为痰为饮,积久渗入脉中,血为之浊”。另一方面,痰借血体,血借痰凝,痰瘀互结,凝于血脉,日久胶结不解,如《血证论》中云:“血积既久,亦能化为痰水”。而血瘀、痰浊多与气虚有关。陈成川等[20]使用益气活血化痰通络方(由黄芪、当归、地龙、桑椹、丹参、茶树根、泽泻、石菖蒲组成)治疗颈动脉粥样硬化斑块,与服用氟伐他汀治疗的对照组比较,益气活血化痰通络方对颈动脉硬化患者的临床症状改善较对照组有显著疗效,且改善动脉硬化指数,降低纤维蛋白原优于对照组,特别是在缩小颈动脉内-中膜厚度及动脉斑块面积方面有一定疗效。贾玉勤等[21]选用化痰活血中药(由石菖蒲、郁金、茯苓、半夏、当归、丹参、桃仁、红花组成)治疗颈动脉斑块患者,并与服用血脂康胶囊的对照组比较,治疗后颈动脉斑块、IM T变化、血脂等均有变化,且治疗组优于对照组,化痰活血法治疗颈动脉硬化有一定的疗效。白民刚等[22]使用川山化瘀胶囊(由川芎、厚朴、山楂、白矾、全蝎、水蛭、黄芪、葛根等组成),与服用血脂康胶囊对照组比较,结果川山化瘀胶囊有较好的降脂、降低血黏度、改善脑供血以及减轻、稳定和消除颈动脉斑块的作用。

中药治疗颈动脉硬化取得了一定疗效,然而其对预防缺血性脑卒中效果方面未经过循证医学研究,故未能在国内普遍推广。

4 结 语

颈动脉硬化是引起缺血性脑卒中的基础和高危因素,目前中青年缺血性脑卒中患者逐年增多,虽然颈动脉硬化形成机制复杂,MPO在动脉粥样硬化病变的形成过程中发挥了重要作用。目前治疗颈动脉硬化集中在他汀类及抗血小板药物,中医药治疗颈动脉硬化取得一定的成绩,然而相关研究方法尚存在不足之处,不能严格遵循随机、双盲、重复和对照原则,故建议采用国际通用的疗效标准客观评价,因而深入探讨中青年颈动脉硬化中医证型与血浆MPO水平及缺血性脑卒中之间的关系是非常必要和科学的,以期能为中青年颈动脉硬化患者中医辨证分型提供客观依据,为预防缺血性脑卒中提供实验和理论依据,为颈动脉硬化治疗的相关新药研发等方面提供理论依据。

[1]孟立辉,蒋忠武,柳金明,等.脑血管性疾病血流变指标及血脂谱的测定分析[J].中国血流变学杂志,2000,10(93):178.

[2]张梅,戴家兰,余传庆,等.急性缺血性脑血管病颈动脉粥样硬化斑块检查及内科治疗的临床观察[J].中国临床神经科学,2006,14(4):419.

[3]Baldus S,Heeschen C,Meinertz T,et al.Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes[J].Circulation,2003,108(12):1440-1445.

[4]Heinecke JW.Pathways for oxidation of low density lipoprotein by myeloperoxidase:T yrosyl radical,reactive aldehydes,hypochlorous acid and molecular chlorine[J].Biol Factor,1997,6(2):145-155.

[5]Nicholls SJ,Hazen SL.The role of my eloperoxidase in the pathogenesis of co ronary atery disease[J].Jpn J Infect Dis,2004,57(5):S21-S22.

[6]Fu X,Kassim SY,Parks WC,et al.Hypochlorous acid oxygenates the cysteine switch domain of pro-matrilysin(NMP-7).A mechanism for matrix metalloproteinase activation and atherosclerotic plaque rupture by my eloperoxidase[J].J Biol Chem,2001,276(44):1279-1287.

[7]Eiserich JP,Baldus S,Brennan M L,et al.Myeloperoxidase,a leukocy te-derived vascular no oxidase[J].Science,2002,296(5577):2391-2394.

[8]王文志,吴升平,洪震,等.我国三城市开展社区人群干预九年脑卒中发病率的变化[J].中华老年心脑血管病杂志,2002,4(1):30-33.

[9]Jander S,Sitzer M,Wendt A,et al.Ex pression of tissue factor in high g rade carotid artery stenosis:Association with plaque destabilization[J].Stroke,2001,32(4):850-854.

[10]Fayad ZA,Fuster V.Clinical imaging of the high-risk or vulnerable atherosclerotie plaque[J].Circ Res,2001,89:305-316.

[11]朱文晖,欧阳茂,唐水娟,等.探讨颈动脉粥样斑块超声造影显像特征及血浆髓过氧化物酶水平与缺血性脑卒中的关系[J].中国超声医学杂志,2008,24(8):696-699.

[12]张玉玲,王维浦.颈动脉内中膜厚度与缺血性脑卒中的相关性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2009,7(9):1118-1119.

[13]Andalu ZN,Zucearello M.Place of drug therapy in the treatment of carotid stenosis[J].CNS Drugs,2005,19(7):597-622.

[14]王亚蓉,韦建瑞,陈思伟.强化降脂治疗对高血压合并高脂血症患者颈动脉内膜中层厚度及颈动脉斑块的影响[J].广东药学院学报,2005,21(5):602-604.

[15]Yu CM,Zhang Q,Lam L,et al.Comparison of intensive and lowdose atorvastatin therapy in the reduction of carotid intimal-medial thickness in patients with coronary heart disease[J].Heart,2007,93(8):933-939.

[16]池万章,何建英,易兴阳,等.他汀药对颈动脉粥样硬化影响及其在预防缺血性脑卒中复发中作用[J].心脑血管病防治,2008,8(1):10-12.

[17]段圣杰,李昆屯,任旭,等.立普妥治疗40例颈动脉粥样硬化斑块临床观察[J].长治医学院学报,2009,23(2):114-116.

[18]沈宗泉,周亚峰.氯吡格雷对颈动脉斑块的影响[J].临床医学工程,2009,16(10):24-25.

[19]张宪忠,杨峰,吕国庆,等.灵蒲合剂治疗颈动脉粥样硬化合并斑块的临床研究[J].中国中西医结合急救杂志,2007,14(1):17-20.

[20]陈成川,谢吟炅,吴晨,等.益气活血化痰通络方治疗颈动脉硬化30例[J].陕西中医,2006,27(2):187-189.

[21]贾玉勤,郑文玲,冯乐燕.化痰活血法治疗颈动脉斑块临床观察[J].中国中医急症,2006,15(9):940-941.

[22]白民刚,谷刚,张桂英,等.川山化瘀胶囊对颈动脉斑块的临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2007,5(11):1052-1053.