疫苗药物经济学评价中有关成本和效果的测算方法探讨

刘彩念 余 正 唐守胜

一、引言

随着医疗费用的增加，世界各国卫生预算压力不断加大，因而以合理利用有限资源为目的的药物经济学研究开始受到关注[1，2]。从1993年开始，澳大利亚要求企业在申请药物进入补偿目录时必须提供成本-效果数据，之后许多国家开始效仿澳大利亚[3]，到目前为止已经有32个国家制定了药物经济学评价指南。在过去的二十几年里，药物经济学得到了快速的发展，然而经济学评价在疫苗领域的应用发展却相对缓慢。在我国，对疫苗经济学评价的研究仅有较少报道。

疫苗是世界范围内应用最广且最有效的预防疾病的手段。自20世纪初，在儿童和高危人群中广泛接种疫苗，有效控制了传染性疾病的传播。由于接种疫苗的费用一般由政府承担，而且在国家卫生预算中占据了较大比重，因此将一个新疫苗纳入国家免疫计划时对其进行经济学评价显得尤为重要[4]。疫苗具有区别于一般治疗性药物的特性，比如外部效应，疫苗保护率、作用时间的不确定性等等，因此对疫苗进行经济学评价的方法应当有所不同。本文主要介绍测算疫苗接种成本和接种效果的方法，以及世界各国对疫苗贴现的办法，并提出了笔者的一些观点。

二、疫苗接种成本的测算

经济学评价的实质是计算干预措施的投入产出比，然后与对照组比较，从而得到该措施经济与否的结论。在评价新型疫苗时，其对照组为当前使用的疫苗；若当前没有类似的疫苗或评价当前使用的疫苗时，对照组可以选择不接种疫苗，即计算不接种疫苗而增加的疾病治疗成本。

对疫苗进行经济学评价需要计算免疫项目的成本和预防的效果。免疫项目的成本包括直接成本和间接成本。直接成本包括购买疫苗、疫苗管理、接种人员工资、接种疫苗往返交通费等疫苗接种过程中所消耗的人力和物力；直接成本直接以货币单位表示，比较容易确定，而占比重较大的间接成本相对复杂，很难确定。此外，将一个新型疫苗纳入国家免疫计划时，还需要考虑运输、存储、接种等环节成本的增加，即边际成本。下面主要讨论疫苗接种的间接成本和边际成本的测算。

（一）间接成本

间接成本是指与病人生活有关的所有经济损失[5]。它主要包括：（1）病人因残疾而损失的收入；（2）家人提供家庭护理的成本；（3）家人因在家里照顾病人而损失的收入；（4）因干预措施引起其他疾病所导致的损失，如不良反应导致的损失等[6]。

研究角度和时间范围不同所涉及的间接成本往往不同，因此在进行经济学评价前要明确阐述研究的角度和时间范围。一般建议采用社会角度[7,8]，因为这样可以考虑所有的投入和产出，而不论由谁为此支付成本和从中获得收益。

与治疗性干预措施相比，疫苗的间接成本对免疫项目评估的影响更大，特别是用于预防较少发生但非常严重疾病的疫苗。因为这类病人需要家人照顾的时间长，损失的劳动收入高。是否考虑间接成本对决策有直接影响，比如新生儿接种水痘的问题，一方面从医疗付费者的角度看，接种水痘是不具有成本-效果的；而另一方面由于避免了家人照顾患儿的时间损失，从社会角度看接种水痘疫苗具有客观的净效益[9]。

目前计算间接成本的主要方法有人力资本法、意愿支付法和摩擦成本法（friction cost）。其中，摩擦成本法还考虑失业和其他现实的问题，假设有一个摩擦期，雇员由于生病而旷工的时间在摩擦期之内的可以计为劳动力损失；在摩擦期过后，如果这个雇员还不能正常上班，他就会失去这份工作，那么不存在劳动力损失。这种方法计算的结果会比人力资本法小，但是它能更好地反映疾病对经济的影响。

（二）边际成本

进行疫苗经济学评价的主要目的之一是确定是否将新疫苗纳入国家免疫规划。我国1978年开始实行计划免疫，目前已经建立了比较完善的疫苗使用管理、冷链管理等预防接种管理系统。新增疫苗可以利用现有的设备、人员及管理系统。因此在考虑是否将新型疫苗纳入免疫规划时，要分析新增疫苗所增加的成本，即边际成本。边际成本的大小往往与新增疫苗以及其与已有预防接种管理系统吻合的程度有关，如是否需要增加新的管理措施，是否需要在接种前进行甄选，是否需要不同的运输和存储条件等因素；假如吻合程度较高，固定成本变化比较小，甚至可以忽略，那么边际成本主要是可变成本（如接种时间、购买疫苗成本）。Ha11及其同事[10]分析了冈比亚的免疫项目，发现在现有的计划免疫项目（包含麻疹、水痘、卡介苗、百日咳、白喉、破伤风）中增加乙肝疫苗，增加的成本有94%是经常性费用（recurrent cost），其中87%为购买乙肝疫苗的成本。不过，有些疫苗需要特殊的运输和储藏要求，非经常性费用可能比较高。因此在一些评估中需要把所研究的疫苗和原有系统中相关的成本区分开来是比较困难的。

三、接种疫苗健康产出的测算

疫苗的效果是指健康结果，一般指减少发病率、患病率、死亡人数、感染率，增加期望寿命、健康期望寿命[经伤残校正后的期望寿命即伤残调整生命年（disabi1ity adjusted 1ife years，DALYs）]，以及延长生命年（years of 1ife saved）或者增加的生命质量（qua1ity of 1ife）[11]。疫苗的效果与疫苗本身的功效、传染病的传染力、人口的健康状况等因素有关。疫苗具有较强的外部效应，评价其效果时研究对象不只是个体，而是研究一个社区、区域甚至整个国家的人群。因此评价疫苗效果时常常需要采用流行病学模型。疫苗经济学评价的对照常为相应疾病的治疗，将发病率、死亡率、感染率等自然指标的变化作为效果指标，有助于将接种疫苗的效果与治疗疾病的效果进行比较。

（一）选择合理的流行病学模型

经济学评价数据一般来源于临床试验，可以和临床试验一起进行，但是临床试验存在样本量少、研究时间短等缺陷。而疫苗经济学评价需要研究的人数比较多，研究的时间也长，临床试验难以为疫苗的经济学评价提供足够的信息，所以疫苗的经济学评价主要使用模型研究。

选用流行病学模型必须考虑两个因素：传染 力（force of infection） 和 群 体 免 疫（herd immunity）。传染力是指易感人群在单位时间里被感染的风险[6]，是对疫苗进行模型经济学评估最重要的因素。群体免疫指在大多数人接种疫苗的环境中，没有接种疫苗的人获得的间接保护[12]，即外部经济。疫苗的保护效果与接种疫苗的人数有关，如果在一个人群中接种的人数较少，那么疫苗只提供很小的保护，易感人群被感染的风险即传染力很大；此时可以通过提高疫苗覆盖率来加强疫苗的保护效果，一旦获得群体性免疫，接种疫苗将明显地降低感染率。

流行病学模型有动态模型和静态模型。在动态模型中传染力随时间改变，当队列人群接种疫苗后，易感染人群的比例会下降，从而传染力也会下降。静态模型中传染力保持不变，其模型参数只和年龄有关而与时间无关，此模型经常用于计算单一年龄段的成本和效果。

静态模型适用的范围主要包括：接种者不是传播病原体的人群；接种的人数比例较小，比如给进入疾病高流行地区的旅游者接种甲肝疫苗，给老年人接种流感疫苗和肺炎疫苗，给入学前儿童和医疗工作者接种水痘疫苗，给不产生群体性免疫的人群接种的疫苗（如破伤风和狂犬病疫苗）。大多数经济学评价都应用静态模型。

静态模型相对比较简单，但是某些疫苗却不适合用静态模型，而必须选用动态模型。如在分析针对病毒传播者的疫苗时，这些病毒携带者对病毒的传播作用与其不成比例，在一个有限的人群中接种疫苗能够明显降低病毒传播疾病的流行。而静态模型就不能描述这些作用。不适合用静态模型的疫苗包括针对通过血液传播和性传播的疾病，如艾滋病和乙肝。

在某些情况下很难建立合适的模型，那么可以利用历年疾病报告资料和免疫监测数据，比较免疫政策变化前后疾病负担的变化，计算得到新的免疫政策的效果。目前我国公开发表的文献中很大一部分使用了这种评价方法[13,14,15]。使用这种方法也存在一些缺陷，即很难确定成本对降低疾病负担的贡献，比如在将乙肝疫苗列入计划免疫之后乙肝发病率下降了，增加的乙肝疫苗对于发病率下降的作用到底有多大却很难确定，因为导致发病率下降可能还存在其他因素。

（二）疫苗的期望效用

1.应用避免死亡获得的生命年计算

以基于经验数据得到的病死率构建模型，然后用这个模型估计死亡的人数及其年龄；再应用不同年龄的期望寿命和有关死亡的数据计算损失的生命年。这一前提是必须知道不同年龄的期望寿命。一方面，有些人由于健康状况比较差，患严重疾病并死亡的风险更高，死于这些疾病的人往往是那些健康状况低于平均值的人，因而他们的期望寿命应该低于平均值。如果不考虑患特定疾病的人的期望寿命，就会高估免疫项目的收益。另一方面，我们应用现在的死亡数据推算未来的期望寿命，而期望寿命是随时间增长的，那么估算未来较长时间内的期望寿命可能就不准确。因此就这一点，对具有长期效果的干预措施的收益就可能存在低估。解决的办法可以是给现在估计的期望寿命加一个成长系数。

2.应用获得的质量调整生命年(QALYs)计算

应用QALYs是同时考虑患病和死亡的广泛应用的测量健康产出的方法。干预措施对生命质量的改变可以表示为：

△QALY=L△q+q△L

其中：L代表生命年，q代表生命质量，△q代表变化的生命质量，△L代表变化的生命年。

公式右端的第一部分是假如没有干预措施而能存活的时间内所提高的生命质量（△q），即单纯的提高生命质量的部分；第二部分是指由干预措施延长生命（△L）所获得的生命质量，这部分只与避免死亡的干预措施有关。有些干预措施只能提高生命质量而不能避免死亡（拯救生命），这主要由第一部分表示；有些干预措施只能延长生命，不能提高生命质量，这由第二部分表示。大多数疫苗属于后者，许多感染疾病的儿童染病后在相当短的时间内要么恢复，要么死亡，预防这类传染病的疫苗的效益主要来自于延长生命。

3.其他收益

在某些情况下，QALYs或其他健康状态的测量不能够包含疫苗的所有收益，成本-效果分析和成本-效用分析可能并未充分提供最优选择（Priority setting）的信息。接种疫苗降低了患病的风险，减少了患者及家属对患病的担心。例如，接种水痘疫苗可减少对水痘周期性爆发的担心。在应用成本-效果分析时，可以用货币单位衡量健康获得值，但是对于给患者及其家属带来的心理变化却很难用一般的测量效果的方法测算。意愿支付法是目前常用于测量这部分健康产出的方法。

四、贴现

贴现就是计算未来产生的成本和效果的现在价值，是人们对时间的偏好。未来事件离现在越远，现值越低，对现在的决策影响越小。贴现被应用于财务分析中，用来计算不同时间点的成本和货币收入。在卫生领域中，应用贴现可以对发生在不同时间点的投入和产出进行比较。不同的干预措施其成本和健康产出的时间点有明显的差异。一些干预措施可能立即付清成本并使得健康状况快速好转；另一些干预项目可能在几年之后才能提高健康水平或者降低患病风险。例如使用治疗性药物疾病很快就好转，投入的成本得到相应的回报；相反，许多免疫项目尤其是儿童疫苗，大多数成本的发生在项目的开始阶段，而健康产出则在未来的几年甚至下一代。对于后一种情况，我们可以应用贴现的方法对这类项目进行分析。不过，目前在有关贴现的问题上还存在以下争议：（1）对于成本和效果是否采用相同的贴现率？（2）如何对健康结果进行贴现？（3）贴现率是保持不变还是随时间变化？

尽管对成本和效果进行贴现得到了学术界的普遍认可，但是使用的贴现方法却存在很大差异。《奥地利药物经济学评价指南》规定，采用5%的贴现率，再用3%和10%进行敏感性分析[16]。荷兰规定，对于非货币单位的结果采用不同的贴现率，成本的贴现率为4%，效果的贴现为1.5%[17]。加拿大规定，成本和效果均使用5%的贴现率[18]。澳大利亚规定，对成本和效果均采用5%的贴现率，如果贴现对评价影响较大，则使用不同的贴现率进行贴现[19]。

有学者认为健康结果的贴现应该比成本低，因为未来收入会增加，卫生干预的收益也会增加[21]。也有学者主张贴现应该随时间变化，原因是对比较近的未来，时间偏好会更强一些，而在时间较远的将来，时间偏好会降低。Harvey C认为对于实施干预以后很长时间才获得效益的（比如HBV或者HPV疫苗），或者效益持续时间特别长的（比如小儿麻痹症根除），应该采用随时间变化的贴现率（比如下降）[12]。但是有一些学者认为，不应该对健康结果进行贴现，因为那样会存在双重贴现，健康结果的测量如生命质量年在计算时已经考虑了时间偏好，特别在使用时间权衡法或者标准博弈法计算效用时[20]。

2007年，世界卫生组织制定了《世界卫生组织免疫接种计划的经济学评价标准化指南》(WHO guide for standardization of economic Eva1uations of immunization programs）[7]，指南对于贴现率提出如下建议：（1）建议未来发生的成本和效果应该首先用当时本国的利率进行贴现，然后再应用3%的贴现率贴现。（2）在发展中国家分别以0%、接近0%、5%和10%的贴现率进行贴现，以反映发展中国家较高的无风险的资金成本。（3）在干预实施后较长时间才发挥作用的，或者作用持续的时间非常长的，可以使用变化的贴现方法（下降，或者缓慢减少）。前者如乙肝疫苗(HBV)、人乳头瘤疫苗（HPV），后者如脊髓灰质炎的消除。

五、讨论

经济学评价首先在疫苗领域应用，因此疫苗经济学评价的历史比治疗性干预措施的经济学评价还要久。但是疫苗自身存在的一些特性使其经济学评价复杂化，从而限制了其应用。比如疫苗明显的外部效应，很难准确地确定免疫给社会带来的真正效益；由于疫苗的传染力和群体免疫会随时间而变化，这也使得准确计算疫苗减少的病例数和死亡人数比较困难；疫苗的直接效果是减少发病率、死亡率，为了利于将疫苗经济学评价结果与其他干预的评价结果进行比较，疫苗的健康结果最好使用QALYs、DALYs等效用指标。免疫效果常常在接种后比较长的时间才获得，而对于健康产出如何贴现，目前世界上还没有统一的意见。在当前卫生费用不断增加，也不断有新型、昂贵的疫苗被研制出来的情况下，准确、可靠的经济学评价结果可以为卫生决策部门提供有价值的参考。

虽然国内许多学者也注意到了疫苗经济学评价的重要性，最近几年有关疫苗经济学评价的研究报告不断增多，然而与国外相比这方面的研究还很少，而且有些研究对疫苗的成本和效果缺乏系统的分析。我国是人口大国，每年疫苗的使用量很大，接种疫苗的费用也较高，在确定是否将某一疫苗推广或者列入计划免疫时，经济学评价将会成为科学合理决策的必不可少的参考依据。

[1] Drummond M.Cost-effectiveness guide1ine for reimbursement of pharmaceutica1s: is economic eva1uation ready for its enhanced status?[J].Hea1th Econ, 1992,(1):85-92

[2] Szucs TD.Cost-effectiveness of vaccinations.In: KaufmannSH,editor.Nove1 vaccinations strategies.New York: John Wi1ey, 2004

[3] Phi1ippe Beute1s, Pau1 A Scuffham, C Raina MacIntyre,Funding of drugs: do vaccines warrant a different approach?[J].Lancet Infect Disease, 2008, 8: 727-733

[4] Tom Jefferson.Does vaccine make best use of avai1ab1e resources? (in other words are they cost-effective?)[J]Vaccine,1999,17: S69±S73

[5] ThomasD.Szucs, Hea1th economic research on vaccinations and immunization practices—an introductory primer [J]Vaccine,2005,23:2095-2103

[6] Phi1ippe Beute1s,et a1, Methodo1ogica1 issues and new deve1opments in the economic eva1uation of vaccines[J]Vaccines,2003, 21:649-660

[7] Wor1d Hea1th Organization.WHO guide for standardization of economic Eva1uations of immunization programs (Rep.No.WHO/IVB/08.14)[S].Geneva, Switzer1and: Wor1d Hea1th Organization

[8] Wa1ker DG, Hutubessy R, Beute1s P.WHO Guide for standardization of economic eva1uation of immunization programmes[J].Vaccine, 2010, 28:2356-2359

[9] Thiry N, et a1, Economic eva1uations of varice11a vaccination programmes: a review of the 1iterature[J], Pharmacoeconomics,2003, 21(1):13-38

[10] Ha11 AJ, Robertson RL, Crive11i PE et a1.Cost-effectiveness of hepatitis B vaccine in the Gambia[J].Trans.R.Soc.Trop.Med.hyg,1993, 87:333-336

[11] 胡善联.药物经济学[M].北京：高等教育出版社，2009.308-316

[12] Fine PE.Herd immunity: history, theory, practice.Epidemio1 Rev, 1994,15: 265–302

[13] 陶红等.江苏省乙型脑膜炎疫苗计划免疫成本效益分析[J]中国公共卫生，2007, 23(9):1109-1110

[14] 武桂英.上海市新生儿乙型肝炎疫苗接种成本效果、效益与效用分析 [J].中华流行病学杂志，2004, 25(6): 474-478

[15] 单芙香，刘刚.深圳市麻疹免疫效果及成本效益分析[J].实用预防医学，2008, 15(3): 709-710

[16] Institute for Pharmaeconomic Research.Guide1ines on Hea1th Economic Eva1uation[S].Apri1 2006

[17] Co11ege voor zorgverzekeringen, Diemen.Guide1ines for pharmacoeconomic Research, updated version[S].Va1id from Apri1 1st, 2006, March 2006

[18] Guide1ines for the Economic Eva1uation of Hea1th Techno1ogies[S].Canada 3rd Edition.2006

[19]Austra1ian Government Department of Hea1th And Ageing,Guide1ines for preparing submissions to the Pharmaceutica1 Benefits Advisory Committee (Version 4.3) [S].December 2008,130-131

[20] Weinstein MC, Siege1 JE, Go1d MR, et a1.Recommendations of the Pane1 on Cost-effectiveness in Hea1th and Medicine[J].JAMA, 1996,276:1253-1258

[21] Grave11e H, Smith DH.Discounting for hea1th effects in cost-bene fi t and cost-effectiveness ana1ysis[J].Hea1th Econ,2001,10:587-599