矽尘暴露诱发自身免疫病及其机制的概述

韩羽楠 丛集美 孙华屹 中国医科大学

矽尘暴露诱发自身免疫病及其机制的概述

韩羽楠 丛集美 孙华屹 中国医科大学

矽尘是造成我国许多行业职业病的主要危险因素，并且长期吸入将在人体内造成诸多危害。矽尘暴露除引发矽肺等职业病外还与自身免疫病的发生有着密不可分的关系，系统性红斑狼疮、硬皮病、类风湿性关节炎等自身免疫疾病都可能由矽尘暴露诱发。矽尘暴露诱发自身免疫病的机制尚未明确，但目前主要认为与T细胞等免疫细胞的改变和矽尘在体内引起的凋亡异常有关。

矽尘暴露；自身免疫病；T细胞；凋亡；文献综述

矽尘是我国煤炭、采矿、橡胶、陶瓷、耐火材料、玻璃、冶金、铸造、石雕等多种行业的主要职业病危害因素之一[1]。早在1914年就有学者假设粉尘的吸入与自身免疫的关联[2]。国内外学者从临床、实验室及流行病学方面做了大量研究，但矽尘诱发自身免疫病的机制仍不完全清楚。随着免疫学的进展，粉尘作业者及尘肺患者发生自身免疫性疾病的报道日益增多，本文将对矽尘暴露诱发自身免疫病及其机制进行概述。

一、矽尘的概述

矽尘主要成分为SiO2，它在自然状态下以结晶型和非结晶型(无定型)两种形式存在。晶体的二氧化硅广泛存在于自然界中的岩石、砂砾、土壤中，具有更强的生物学活性，是主要的致病物质。由于在生产过程中长期吸入游离二氧化硅晶体含量过高的粉尘会引起的以肺组织纤维化为主的疾病，即矽肺。它是我国高发的职业病，也是一种法定职业病。矽尘在体内的危害主要包括：1.引起肺纤维化: 目前认为SiO2吸入引发肺泡炎并刺激肺泡巨噬细胞(AM)等分泌各种活性递质，作用于特异的靶细胞，主要为成纤维细胞，促进成纤维细胞的增殖和胶原合成，最终引起肺纤维化[3]。相关实验研究表明AM吞噬SIO2粉尘后促进IL-1β、TGF-β、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、血小板源生长因子（PDGF）[4][5][6]等致纤维化因子高表达，参与肺纤维化的形成。2.产生巨噬细胞毒效应: SiO2粉尘能产生细胞毒效应，实验表明大鼠在染SiO2粉尘后AM呈明显毒效应[7]。新鲜粉尘由于表面产生Si和SiO2自由基易刺激H2O2、O2-产生，以及这些自由基引起脂质过氧化损伤在矽尘毒性机制中发挥作用[1][8]。3.造成免疫异常:当吸入矽尘浓度较高时，矽尘的清除作用遭到损伤导致尘细胞的堆积，这些尘细胞能够激活其他免疫细胞从而介导包括自身免疫病在内的许多免疫异常[8]。

二、矽尘暴露诱发的自身免疫病

（一）系统性红斑狼疮（SLE）

SLE是一种病变累及全身结缔组织的非器官特异性自身免疫病，主要发病人群为年轻的女性。该病是以产生抗细胞核成分的抗体如抗核抗体（ANA）、抗DNA抗体（ds-DNA）等为特征的，而这些抗体也都曾在矽尘暴露的工人体内间出过[9]。过去大量的人群调查数据也表明，SLE的发生与矽尘暴露有密切联系，例如曾有一个15000名矽尘暴露工人的研究中显示平均十万名工人中93人患SLE，是普通人患病几率的十倍以上[10]。更有研究显示矽尘暴露不仅与SLE的发病有关，同时也是促进该病发展的重要因素。

（二）硬皮病（SSc）

硬皮病是一种慢性的多器官结缔组织自身免疫病，主要影响外周血管、胃肠道、皮肤等，Raynaud氏综合征是常见的主要影响肺和肾脏的表现。许多的研究结果都显示SSc与矽尘暴露有关。Erasmus在8000名金矿工人中发现16名男性硬皮病的患者，而在Pretoria医院三年25000名男性患者中只有1例[11]。另一项大的人群调查也显示矽尘暴露人群SSc患病风险比对照组高出近4倍[12]。然而两个大的人群调查女性SSc患者与矽尘暴露并无太大联系[13]。不仅是人群患病率上两者联系紧密，在发病机制上而这也是息息相关。ANA作为结缔组织疾病的血清学标志，在SSc患者体内也有出现，而很多矽尘暴露的工人或是矽肺患者体内也检测出这种自身抗体[13]。抗DNA拓扑异构酶I抗体anti-Scl70和RNA聚合酶III抗体都是该病诊断指标[14]。其中anti-Scl70与SSc中肺部疾病有关[15]而恰有研究证明矽尘暴露患者体内存在anti-Scl70这种自身抗体[16]。

（三）类风湿性关节炎(RA)

RA是一种以侵犯关节及关节周围结缔组织为主的自身免疫病。近些年来世界各地有很多证实RA患病与矽尘暴露之间关系报道。例如瑞典EIRA的报道就显示矽尘暴露患者RA患病几率是普通人2倍[17]。RA的发病机制为：各种原因导致关节滑膜腔变性从而刺激机体产生自身抗体，该抗体又诱发产生类风湿因子（RF）。RF与自身抗体结合引起III型超敏反应造成损伤。一些实验中我们在矽尘暴露的工人体内检测出RF[16]，这可能就是矽尘诱发RA的原因。另一个可能的原因是AM吞噬矽尘后介导炎性物质释放激活单核/巨噬细胞和淋巴细胞系统产生一种MMP的酶类，已有研究证明它与风湿性关节炎的发生有关[17]。

（四）其他

除以上三种报道较多的疾病外，肾病如肾小球肾炎的报道也有出现，并有研究认为该病的发生机制与其他由矽尘暴露诱发的自身免疫病有所不同[13]。矽尘在肾脏堆积导致类似肺部病灶的局部炎症反应和坏死，而且循环的自身抗体沉积在肾脏引起ANCA肾小球肾炎。ANCA小血管炎也是与矽尘相关的疾病，主要表现为血管壁炎症和坏死，其特征也是ANCA的沉积。其他自身免疫病如佐剂病、结节病、自身免疫性肝炎等也都被认为可能与矽尘暴露有关[11]。随着矽尘暴露和自身免疫病关系研究的深入，二者相关的疾病及机制也在不断被报道。

三、自身免疫病的发病机制

自身免疫是机体免疫系统对自身组织抗原产生的免疫应答。自身免疫应答一旦损伤了正常的自身组织结构，将导致自身免疫病的发生。

（一）T细胞亚群的改变

矽尘暴露导致T细胞亚群的改变是其引发自身免疫病的一个重要因素。一些实验表明矽肺动物模型和病人都有Th细胞数量异常，这些抑制性T细胞受损害就会导致免疫耐受异常从而诱发自身免疫病[18][19]。T淋巴细胞按其抗原识别受体，可分为二大类，即CD4+T细胞和CD8+T细胞。CD3+T细胞代表总T细胞，一般为二者之和。CD4／CD8比值恒定维持细胞免疫反应的平衡。根据近年来一些实验的报道，尘肺患者与健康人比较，CD3、CD4水平下降，CD4／CD8减低，CD8水平在不同实验中显示结果有所差异，以上结果提示尘肺患者机体细胞免疫水平降低，这就可以解释为什么尘肺患者容易反复发生肺部感染或肺结核[14][20]。以上结果都表明尘肺患者免疫功能发生紊乱。李春红等[18][19]在两次实验中都发现矽肺大鼠CD4水平在实验早期(1～3周)高于对照组；在实验后期，CD3、CD4、CD4／CD8明显低于对照组。从而得出在实验早期，石英增强获得性免疫反应；在实验后期，矽肺大鼠外周血及脾T淋巴细胞亚群存在明显异常，细胞免疫功能严重紊乱，石英降低了获得性免疫反应。也有一些实验测定了不同期别尘肺患者体内T细胞的变化发现，随着矽肺期别升高，CD3细胞逐渐下降，CD4细胞、CD8细胞均下降，但因CD8细胞下降较明显，CD4／CD8比值逐渐升高。然而在矽肺I、Ⅱ、Ⅲ期的两两比较中CD3、CD4、CD8细胞均无统计学意义[21]。杨阳、张晓华的实验结果显示随着矽肺期别的增加，CD4百分数逐渐下降，CD8 百分数逐渐升高，CD4 ／CD8 比值也逐渐降低，但以上3组间变化差异无统计学意义[22]。可见在不同期别中T细胞的变化规律及形成原因还有待进一步探究。

值得一提的是，最近研究者发现CD4+CD25+调节性T细胞在矽尘暴露诱导自身免疫病发病机制中起到一定的作用。CD4+CD25+ 调节性T 细胞是一群具有免疫调节或免疫抑制功能的细胞，越来越多的实验证明, CD4+CD25+ 调节性T细胞在维持外周免疫耐受中起重要作用,其数量的减少、抑制功能的受损和( 或) 细胞表面分子表达的缺陷可能导致多种自身免疫病的发生[23]。李春红在大鼠矽肺模型实验中测得CD4+CD25+调节性T细胞频率随着矽肺病情的进展有所升降，提示其可能在维持大鼠自身免疫耐受和矽肺的发生发展中发挥重要的作用。以上结果可以为矽尘暴露者伴发自身免疫病的机制的研究提供理论基础。

（二）凋亡机制

凋亡在自身免疫病的发病机制中发挥许多重要的作用。首先，由于细胞凋亡在维持淋巴细胞稳态及免疫耐受中起重要作用，一旦细胞凋亡功能失衡，无论是旺盛还是不足都会引发自身免疫病[24]。另外，凋亡细胞的清除障碍会使凋亡细胞表面的自身抗原堆积从而诱发自身免疫病[8]。患类似SLE疾病的小鼠模型就检测到凋亡细胞的清除障碍[25]。细胞的凋亡主要受到凋亡受体的调控，常见的调控受体如TNF家族中的Fas受体，它通过与Fas配体结合并诱导细胞程序性死亡，这个过程在维持免疫系统对自身抗原免疫耐受中有重要作用[26]。同样是TNF家族中的凋亡受体如TRAIL，它能介导阴性选择、阻断T淋巴细胞周期等抑制免疫自身免疫性炎症[27]。Lamhamedi-Cherradi的研究发现TRAIL基因敲除的小鼠对自身免疫性疾病易感性增加[28]。在SLE和多发性硬化症患者体内也检测出TRAIL和Fas基因的高表达[29]。此外,凋亡诱导免疫耐受中,Treg也通过抑制其他免疫细胞功能而发挥作用。有实验证明静脉注射凋亡细胞可以升高Treg含量,而去除Treg后凋亡细胞将不能诱导免疫耐受[30]。

在矽尘暴露工人体内由于凋亡引起自身免疫病可能有如下原因：

1.Fas/FasL受体的作用:相关的研究报道伴有自身免疫病的矽肺病人血清中Fas水平高于正常人[31][32]。张喜英等[33]总结Fas在尘肺中作用包括（1）作用于AM，使AM表面FasL表达增高，从而诱导AMs凋亡。（2）在肺泡上皮细胞作用启动尘肺。（3）调控前炎性因子并在肺纤维化中发挥正反馈作用。

2.矽尘本身导致的凋亡异常:矽尘诱导的肺泡巨噬细胞凋亡会使其他巨噬细胞释放并摄取矽尘颗粒，产生循环的炎症反应和细胞死亡[8]。异常的凋亡和由于炎症反应等造成的清除障碍会加重自身免疫反应。

3.Treg的改变:Treg含量的改变使得正常凋亡细胞诱导免疫耐受过程受影响，从而诱发自身免疫反应。

四、展望

在很长一段时间里矽尘暴露与自身免疫病的关系一直是矽肺相关研究中很受关注的话题，然而矽尘暴露诱发自身免疫病的发病机制仍尚未明确，还需要更多的实验室研究与临床调查增加对该病的发病机制的认识以及提高临床治疗的水平[34]。本文主要对近年来矽肺诱发自身免疫病相关机制的研究结论作一总结，希望随着这一方面研究的深入矽肺的早期诊断以及治疗方法能有更多的发展。矽尘作为全世界范围内常见并且高发的职业病的主要诱发因素，为加强其防治工作需要还筛选更多的免疫指标辅助疾病的早期诊断。

[1]林春芳,等.我国矽尘防治中对矽尘表面性质重视的必要性.中华劳动卫生职业病杂志. 2006，24（5）：311-314

[2]Bramwell，B. Diffuse scleroderma. Edinburgh Med. J, 1914, 12:387

[3]、Mossman BT. Mechanisms in the pathogenesis of asbestosis and silicosis [J]. Am J Respir Crit Care Med,1998,157(5):1666-1680

[4]蒋建姝，等.二氧化硅对矽肺患者肺泡巨噬细胞白细胞介素一113表达的影响.中华劳动卫生职业病杂志.2010，28（11）：842-843

[5]任鹏，等.二氧化硅活化的硅肺患者巨噬细胞中转化生长因子一β表达的研究.中国全科医学.2009，12（28）：277-279

[6]陈敏.矽肺发病机制的研究现状.武警医学院学报.2005，14（6）：491-495 [7]张海英，等.二氧化硅粉尘对实验大鼠肺泡巨噬细胞的毒性效应.应用预防医学. 2007，13（4）：196-198

[8]Jared. M. Brown, et al. Silica, apoptosis, and immunity. Journal of immunotoxicology, 2004, 1: 177-187

[9]David D’Cruz. Autoimmune diseases associated with drugs, chemicals and environmental factors. Toxicology Letters, 2000,112-113:421-432

[10]Conrad K. Systemic lupus erythematosus after heavy exposure to quartz dust in uranium Mines, clinical and serological characteristics.

1996 ,Lupus 5: 62-69

[11]张晓峰.粉尘作业于自身免疫性疾病.铁道卫生通讯.4：69-72

[12]Englert H, et al. Male systemic sclerosis and occupational silica exposure—a populationbased study. Aust N Z J Med 2000;30:215–20

[13]Glinda S. Cooper. Occupational exposures and autoimmune diseases, International Immunopharmacology, 2000, 2:303-313

[14]冯续有，等.尘肺病人T细胞亚群的改变及其与肺功能的相关性研究.中国医疗前沿. 2009，4（19）：3-6

[15]Stéphanie Moisana. Silica-associated limited systemic sclerosis after occupational exposure to calcined diatomaceous earth, Joint Bone Spine, 2010,77:472-473

[16]Gabriel Zaghi. Autoantibodies in silicosis patients and in silica-exposed individuals. Springer-Verlag 2009

[17]P Stolt. Silica exposure is associated with increased risk of developing rheumatoid arthritis: results from the Swedish EIRA study. 2005. www.annrheumdis.com

[18]李春红，等.CD4<'+>CD25<'+>调节性T细胞在实验性矽肺大鼠模型中的研究.安徽医科大学硕士毕业论文.2008

[19]李春红，等.实验性矽肺大鼠外周血和H卑T淋巴细胞亚群的动态变化.环境与职业医学.2007，24（5）：494-497

[20]杨林红，等.尘肺患者T细胞亚群的改变与肺功能的关系.山东医药.2009，49（49）：86-87

[21]黄小琪，等.矽肺患者T淋巴细胞亚群变化的研究.检验医学.2010，25（5）：417-418

[22]杨阳，等.矽肺患者细胞免疫水平及肺功能的相关性研究.中国实用医药.2008，3（13）：60-62

[23]孟荔，等.CD4+CD25+ 调节性T 细胞与自身免疫病.中国组织工程研究与临床康复.2007，11（33）：6676-6680

[24]付文祥.细胞凋亡于自身免疫病.免疫学杂志.2005，23（3）：85-88

[25]Scott RS. Phagocytosis and clearance is mediated by MER[J].Nature,2001,411(6834): 207-211

[26]Takemi Otsuki. Detection of alternatively spliced variant messages of Fas gene and mutational screening of Fas and Fas ligand coding regions in peripheral blood mononuclear cells derived from silicosis patients, Immunology

Letters, 2000, 72:137-143

[27]陈金，等.TRAIL及其受体在自身免疫性疾病中的作用机制.医学综述.2010，16（22）：3381-3384

[28]、Lamhamedi-Cherradi SE. Defective thymocyte apoptosis and accelerated autoimmune diseases in TRAIL-/-mice 2003(03)

[29]梁艳，等.TRAIL与自身免疫性疾病.现代检验医学杂志.2007，22（2）：81-83

[30]顾冬生.自身凋亡/坏死细胞对体内调节性T细胞的影响.南方医科大学硕士学位论文.2009

[31]Otsuki T. et al. Soluble Fas mRNA is dominantly expressed in cases with silicosis. Immunology. 1998,94:258-262

[32]Hamzaoui, et al. Expression of Fas atigen and Fas ligand in bronchoalveolar lavage from silicosis patients. Mediators Inflamm.2003,12(4): 209-214

[33]张喜英，等.凋亡蛋白及其配体系统介导的细胞凋亡与尘肺的关系.中国职业医学. 2007，34（3）：237-239

[34]Henk Van Loveren, et al. Epidemiologic associations between occupational and environmental exposures and autoimmune disease: Report of a meeting to explore current evidence and identify research needs. International Journal of Hygiene and Environmental Health. 2001, 203: 483-495

10.3969/j.issn.1001-8972.2011.16.100