医疗器械生物学评价国际标准新动向

孙立魁 黄经春

国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心 (济南 250101)

医疗器械生物学评价国际标准新动向

孙立魁 黄经春

国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心 (济南 250101)

本文介绍了国际标准化组织医疗器械生物学评价标委会(ISO/TC194)第22届年会中，关于医疗器械生物安全性评价、化学表征、风险评估管理策略及纳米材料安全性评价等方面提出的新要求，关注了医疗器械生物学评价国际标准ISO10993的最新动向。

ISO10993 医疗器械 生物学评价 进展

国际标准化组织医疗器械生物学评价标委会(ISO/TC194)第22届医疗器械生物学评价国际年会2010年6月28日至7月2日在柏林召开，在医疗器械生物安全性评价、化学表征、风险评估管理策略等方面提出了新的要求，下面就介绍一下医疗器械生物学评价国际标准ISO10993的最新动向。

1 第5工作组(TC 194/WG 5)

该工作组主要负责医疗器械体外细胞毒性试验的标准起草工作，讨论后达成的共识有：

(1)浸提液制备方法37˚C+24h、血清培养基浸提介质在ISO10993.12中单独列出了用于体外细胞毒性实验浸提液的制备。

(2)未灭菌材料的细胞毒性浸提液制备方法应写入ISO10993.12部分。

(3)单独对可吸收材料的细胞毒性检测没有必要。

(4)细胞能够直接种植在材料表面的直接接触法细胞毒性检测将写入标准。

(5)纳米材料的细胞毒性检测还不成熟，但是应该考虑进去，因为纳米颗粒能够影响到细胞毒性测试结果，材料表征数据也应该考虑进去。

(6)会议将于2012年再次进行修订。

2 第6工作组(TC 194/WG 6)

该工作组主要负责医疗器械遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验的标准起草工作，讨论后达成的共识有：(1)附录D(资料性)：采用化学特性与风险分析相结合的方法探讨由医疗器械产品释放的化学物质的潜在致癌性，应从informative性附录变成normative性附录。

(2)这一部分的浸提液制备方法决定不写入。

(3)与会专家认为致癌性实验的方法已经过时，应该改进。

(4)以上提案将于2010年10月提交再进行讨论。

3 第8工作组(TC 194/WG 8)

该工作组主要负责医疗器械刺激和致敏试验的标准起草工作，讨论后达成的共识有：

(1) ISO10993.10将有希望分为刺激和致敏两部分。

(2)体外试验有望代替体内动物实验，体外试验的阴阳性对照材料正在寻找，考虑使用非商业化的皮肤模型进行体外皮肤刺激试验。

(3)会议讨论了无论是植入物还是非植入物都是与血液有接触的。

(4)会议还讨论了实验动物休息周期和使用次数等问题，有的专家说实验动物可以重复使用3次。

4 第9工作组(TC 194/WG 9)

该工作组主要负责医疗器械与血液相互作用方面的标准起草工作，讨论后达成的共识有：

(1)血栓、凝血、血小板、溶血、免疫学实验的方法都在附录中详细列出，使得ISO1093.4更加好理解，给医疗器械使用者、技术专家和大范围应用血液相互接触医疗器械提供了更合适的方法学和参数指导。

(2)不论是在简单的动态的或是静态的体外模型中测量与血栓形成有关的蛋白，都可以预示材料急性血栓形成，促成这一结果的因素主要有：①现代发达的分子生物学方法；②体内试验的不确定结果；③减少动物应用的趋势。

(3)与会代表还对体外预测试验代表体内反应进行了辩论，会议将在6个月后提出更加详细的提案。

5 第10工作组(TC 194/WG 10)

该工作组主要负责医疗器械植入试验的标准起草工作，讨论后达成的共识有：

(1)神经组织植入是非常重要的部分，在2009年济南会议上各国代表们认为作为标准性附录写入标准还不成熟，但这次会议将把脑植入方法作为新的附录写入ISO10993.6，并且应在ISO10993.1中加上脑植入这一项。

(2)在会上美国FDA代表提交了脑植入方法草案，与会代表们提出了改进方案，会议决定2个月后再提交草案讨论。

(3)会上一些代表提出了更广泛的提案，如其他组织的植入，冠脉支架(心血管植入)等，会议认为这些只是某个方面的草案，还不能写入出版的标准，将来如果方法完善的话，可能会根据产品类型写入标准。

(4)会议还进一步完善了ISO10993.6附录A和附录E，计划在未来的半年里再开会研究未解决的问题。

6 第11工作组(TC 194/WG 11)

该工作组主要负责医疗器械可沥滤物的允许限量的标准起草工作，讨论后达成的共识有：

(1)当特定的化合物的有关毒理学信息有限或无法获得时，TTC概念是可用于进行浸提物潜在毒性风险评估的替代方法之一。且TTC值代表了一种低水平人体接触值，被认为对人体的危害是可以忽略不计的。

(2) TTC值必须与细胞毒性试验和遗传毒性试验同时进行，只有在上述三项试验同时满足要求的基础上，并且由有能力的毒理学家判断所得到的信息足够保障产品的安全性，在此阶段就可以完成产品生物相容性的风险评估工作。

(3)采用了一个简单的办法明确了一般情况下的TTC值为0.1mg(每天)。该值是参照了ISO10993-7中环氧乙烷的局部毒性及全身毒性的限量值，其理由是EO被认为是医疗器械可浸提物中通常被鉴别出的化合物中毒性最大的一种，同时该化合物又具有较强的致癌性和局部性刺激性。在此基础上，该技术文件规定相应的化学分析方法需依照该数据建立灵敏的检验方法，以达到必要的检出限。

(4)该技术文件以资料性附录的形式给出了采用计算机软件进行毒理学评价的模式。其基本思路是根据某些化学物质化学结构与生物活性之间的关系，根据其毒理学效力将化合物进行分类。可以应用Cramer决策树或Toxtree软件，将化学物质根据毒性效力分为3类，以便于进行化合物的毒理学评估。

(5)启动修订ISO 10993-17《可沥滤物允许限量的建立》的程序。召集人提出了两个修订思路：第一，使得修订后的标准更加具有实用性；第二，建立起一个与ISO 10993-18化学表征连接的桥梁或平台，从而使得TI值(可耐受摄入量)可与病人实际接触量结合起来进行评价。

彩电方面，奥维云网发布的监测数据显示，“双11”期间，彩电线上平台销量为259.6万台，同比下降10.2%；销售额为63.6亿元，同比下降21.8%。中怡康数据也显示，“双11”线上彩电销售量为314.4万台，同比下降7.8%；销售额为77.8亿元，同比下降17%。

7 第14工作组(TC 194/WG 14)

该工作组主要负责ISO10993-18医疗器械材料表征和ISO10993-19材料理化、形态学、表面特性表征的标准起草工作，讨论基本达成一致意见：暂不对现有版本进行修改，同时，由于各国对ISO10993-19的现有应用经验有限，代表们一致认为该标准实施一段时间以后，最好是3年左右的时间再进行修订。

8 第15工作组(TC 194/WG 15)

该工作组主要负责医疗器械生物学评价策略性方法的标准起草工作，讨论后达成的共识有：

(1)来自美国FDA“科学工程实验室器械与放射医学中心”的Brown提出了题目为“紧急情况下的生物学实验”方案。该方案实际为在紧急情况下对医疗器械毒性的一种快速筛查方案，以在最短的时间内，较迅速地得到有用的毒理学信息。该方案基本思路如下：

① 采用新的生物学评价方法，如体外神经毒法进行评价；

② 采用各种代谢组合技术，如基因组合、蛋白组合等方式来初步预测其引起的生物学变化；

③ 利用其化学组成信息，并利用现有的模板或软件来预测其化合物的毒性；

(2)会议认为材料化学表征与生物安全风险评估不应该孤立地进行，至少应该和某些用浸提液法进行的试验结合起来进行整体评价。

(3)本标准要求高而内容抽象，实施难而必须具体，这就需要医疗器械监管部门、检测机构等有关方面做出极大的努力，才能取得成效。

9 纳米材料医疗器械安全性评价的研讨会

(1)纳米材料医疗器械已经引起TC194的重视，但目前又缺乏足够的针对纳米医疗器械的研究成果和实验经验，因而与会代表也表现出了一些担忧，如目前的状况忽视了风险管理和风险分析、现已发布的标准是否能足以评价纳米材料的安全性等问题，同时荷兰代表也提出需要对现有标准进行整合，形成可适用于医疗器械整体评价体系标准的思路。

(2)来自纳米技术健康与消费者保护研究所的Klein博士提到，目前他们所进行的有关纳米材料安全性评价包括：毒代动力学研究、急性毒性、重复给药毒性、慢性毒性、生殖毒性、遗传毒性、对生长发育过程的影响等，以及该材料是否曾用于人体和其他相关数据。(3)来自荷兰国家公众健康与环境研究所的Robert与代表们探讨了纳米材料的安全性与风险评估方面的问题。其中包括：纳米材料的各种纷繁复杂的存在形式，如纳米涂层形式、有机纳米材料、无机纳米材料、溶解性及非溶解性纳米材料等，这些多样化的产品形式使得材料的表征和毒理学评价变得异常复杂和困难。他提出需要表征的性能包括材料的化学组成、粒径及粒径分布、质量、表面积、聚集态、毒代动力学等。

(4)纳米粒子主要易聚积于肝脏，然而当直径<20nm时，则在各种组织及细胞中分布会更广，代谢周期和代谢程度目前还不明确。另外，纳米粒子在人体中往往不是以单个粒子的形式存在，往往会吸附或与蛋白结合，因而纳米粒子产品的评价需要case by case。

(5) ISO/TC229的联络人Lang博士介绍了关于纳米技术的最新标准和OECD的有关文件，如ISO10801纳米银材料刺激试验、ISO10808纳米银材料吸入毒性试验将于2011年发布等。

Evolvement of International Standard on Biological Evaluation of Medical Devices

SUN Li-kui HUANG Jing-chun
State Food and Drug Administration Ji’nan Quality Supervision and Inspection Center for Medical Devices (Ji’nan 250101)

The article describes new requirements on biological safety evaluation of medical devices, material characterization, strategics approach to risk management practice and safety assessment of nanomaterials in medical devices etc. discussed on the 22th annual meeting of ISO/TC194. The evolvement of ISO10993 is focused on.

ISO10993,medical devices,biological evaluation,evolvement

1006-6586(2011)04-0041-03

：R194.2

：A

2011-01-20

孙立魁，工程师；黄经春，高级工程师， 国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心生物室副主任