关于异丙酚输注综合征的再认识

杨天德（重庆第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆市 400037）

异丙酚因其具有起效快、半衰期短、效果确切、苏醒质量高等特点，已成为临床应用最为广泛的静脉麻醉药。但是，随着异丙酚的广泛应用甚至滥用，其致命性并发症——异丙酚输注相关综合征（Propofol-related infusion syndrome，PRIS）日益为人们所重视[1，2]。本文在回顾近几年文献的基础上，就PRIS的临床表现的演绎、发生率、死亡率、发病机制、影响因素以及早期诊断与防治等问题的新见解简要综述如下。

1 相关概念与临床表现的演绎

1992年，Parke等报道了5例儿童输注异丙酚后出现代谢性酸中毒（Metabolic acidosis）和致命性心力衰竭（Myocardial failure）的情况[3]；1998年，Bray根据18例ICU儿童因输注异丙酚产生严重不良反应的临床特征，率先定义其为异丙酚输注综合征（Propofol infusion syndrome，PIS）[4]。在1987－1993年期间，同一ICU有44例患呼吸道感染的儿童接受异丙酚镇静，其中9例长时间（＞48 h）、大剂量（＞4mg·kg－1·h－1）输注异丙酚，结果有3例儿童因进展性心力衰竭而死亡[5]。从此，相关报道逐渐增多。2002年，Kang[6]根据已有的病例报道和相关研究，总结了PIS的临床特征，包括：高钾血症（Hyperkalem ia）、肝肿大（Hepatomegaly）、脂血症（Lipemia）、代谢性酸中毒、心力衰竭和横纹肌溶解（Rhabdomyolysis）等。PIS在成人、儿童中均可发生，其发生可能与长时间（＞48 h）、大剂量（＞5mg·kg－1·h－1）输注异丙酚有关。随后，肾损害的情况也有报道[7]。

2003年，Vasile等通过对21例儿童、14例成人病例进行分析，提出了PRIS的概念，并对其基础病因、可能的激发因素和相关病理生理进行了探讨。PRIS的主要临床特征表现为心力衰竭、横纹肌溶解、严重代谢性酸中毒和肾衰竭[8]。2005年，Liolios等[9]发现，短时间（3 h）、大剂量（9mg·kg－1·h－1）及20 h小剂量（2.3mg·kg－1·h－1）输注异丙酚，甚至全身麻醉过程中也可能发生PRIS。2006年，Vernooy等分析了67例脑外伤患者，其中7例诊断为PRIS，有6例PRIS患者心电图呈现Brugada样心电图改变（Brugada-like ECG pattern，即左心前区，V1－V3导联ST抬高、倾斜下降），且在数小时内死于严重心律失常，而另外60例心电图正常类型者无1例发生室性心律失常[10]。他们认为，患者出现获得性Brugada样心电图改变是心电不稳定、甚至是预测恶性心律失常发生和心脏死亡的先兆[10～12]。

Fodale和Roberts等将输注异丙酚后出现的代谢性酸中毒、横纹肌溶解（骨骼肌、心肌）、心律失常（心动过缓、房颤、室性或室上性心动过速、束支传导阻滞和心停搏）、心力衰竭、肾衰竭、肝肿大和死亡等归纳为PRIS临床症候群[13，14]。

2009年，Fudickar等通过回顾性分析病例报告和动物实验研究，对PRIS的定义更新为与输注异丙酚相关的急性心动过缓向心停搏进展，并复合脂血症、脂肪性肝肿大、代谢性酸中毒（碱缺失（－BE）＞10mmol·L－1）以及横纹肌溶解或肌红蛋白尿的临床综合征[15]。

2 发生率、死亡率、发生机制与影响因素

2.1 发生率

目前尚缺乏PRIS发生率的流行病学资料。2001年，Cremer等报道了5例神经外科成人患者因增加异丙酚浓度镇静发生心跳骤停的情况，他们分析了1996－1999年67例接受治疗的患者中有7例患者死于该综合征，并发现在平均剂量＞5 mg·kg－1·h－1的基础上每增加1mg·kg－1·h－1，该综合征发生的几率增加1.93%[5]。2007年，Cravens等[16]回顾性分析了因患心房扑动或房颤接受非侵袭性射频消融术、采用异丙酚镇静患者代谢性酸中毒的发生情况，代谢性酸中毒预先定义为BE≤－2mmol·L－1。其结果发现，异丙酚镇静患者在排除代谢性酸中毒的原因（除了异丙酚），BE≤－2mmol·L－1的发生率为24%（13/55），而非异丙酚镇静患者仅为8.2%（22/267）（P＜0.01），异丙酚使用剂量为20mg·kg－1、持续7 h。可见，大剂量、长时间异丙酚镇静后，代谢性酸中毒的发生情况并不少见，但该文缺乏血气分析的基础值，且为回顾性分析。Roberts等通过已有的个案报道发现的临床症状，定义的PRIS为代谢性酸中毒复合心功能不全，或合并横纹肌溶解、高甘油三酯血症、肾功能衰竭。经多中心、前瞻性的研究发现，危重患者使用异丙酚镇静后PRIS的发生率略高于1%，但需要更多的随机对照研究去证实[14]。

2.2 死亡率

据Fudickar[17]和Vasile等[8]报道，成人和儿童PRIS相关死亡率超过80%。2008年，Fong等[18]通过回顾性的数据库分析（1989－2005年报道的PRIS相关病例，或1～24个PRIS相关临床表现），在比较人口统计学和死亡、存活患者的临床表现后，采用多变量Logistic回归、分段选择法建立简化的评分系统去预测PRIS疑似患者的死亡率，在1 139例疑似患者中有342例（30%）是致死性的，其中心脏症状、横纹肌溶解、低血压、代谢性酸中毒、肾功能衰竭和年龄（≤18岁）各自都影响到患者的存活率。结合上述6个因素出现或不出现，PRIS疑似患者死亡危险性评分可分0～4级，预测死亡率与实际观察到的死亡率在各个评分级别上的比例分别是：0（10%/10%）、1（24%/24%）、2（47%/44%）、3（72%/81%）和4（89%/83%），但这一结果需要前瞻性的研究来验证。

2.3 发生机制

有关PRIS的发生机制尚未完全阐明，目前的观点认为[19，20]：PRIS产生的原因可能与异丙酚抑制心肌β受体及心脏传导系统，干扰脂类代谢使脂肪酸氧化发生特殊断裂、长链酰基肉毒碱酯进入线粒体在复合体Ⅱ（ComplexⅡ）上导致呼吸链衰竭，以及异丙酚及其代谢产物抑制线粒体细胞色素氧化酶、呼吸链，进而影响氧化磷酸化和能量代谢有关。心脏不同于脑，它主要以脂肪酸为能量产生来源，异丙酚干扰脂类代谢，破坏了心脏能量供需平衡，Jorens等[21]发现PRIS患者心肌内脂肪堆积为此提供了佐证。还有作者认为，PRIS的发生可能有基因易感倾向，中链酰基辅酶A脱氢酶（Medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase，MCADD）缺乏的患者出现的代谢异常与PRIS非常近似[17]。

2.4 影响因素

PRIS多发生在严重创伤（尤其是中枢神经系统创伤）、严重感染、严重应激的儿童和成人，多数患者合并使用了类固醇激素、儿茶酚胺类血管升压药。因此，有不少学者认为类固醇激素、儿茶酚胺类血管升压药是PRIS发生的激发因素。Iyer等分析1997－2008年的连续41例（男性24例，女性17例，平均年龄51岁：0.25～80岁）顽固性癫痫持续状态的患者，其中接受异丙酚镇静的31例（76%），其他镇静（咪达唑仑、劳拉西泮、戊巴比妥）10例（24%）。异丙酚组异丙酚使用时间平均为63 h（2～391 h），累积剂量平均为12 750mg（336～7 545mg），最高输注速度平均为4.02mg·kg－1·h－1（1.14～12.06mg·kg－1·h－1）。异丙酚组有3例（3/31，10%）心跳呼吸骤停，2例是致死性的；另有11例（11/31，35%）出现非致命的PRIS临床特征；而其他镇静药组无1例发生。作者认为癫痫持续状态可能影响PRIS的发生[22]。Smith等[23]在4年的时间内观察了50例神经外科患者经异丙酚镇静复合使用血管升压药的情况，有3例（6%，3/50）出现无法解释的酸中毒、与创伤无关的肌酸激酶升高和心电图改变，而认为发生了PRIS；2例停药后恢复。他们认为联合使用血管升压药可引发PRIS，由此导致不能解释的肌酸激酶升高、酸中毒和心电图改变。Roberts等[14]报道的11例PRIS患者有10例使用了血管升压药（8例是使用异丙酚镇静就开始使用），其中2例死亡患者（18%）异丙酚用量＞4.98 mg·kg－1·h－1（＞83μg·kg－1·min－1）。此外，有研究发现，摄入生酮膳食（低碳水化合物、高脂肪）会增加PRIS的发生[24]。

3 早期诊断与防治

3.1 早期诊断

PRIS一旦发生，预后不佳、死亡率高，因而早期诊断尤为重要。诊断PRIS的早期指标文献报道不一且有争议：高钾血症、血乳酸水平、高脂血症、肌红蛋白尿、肌酸激酶（CK）等都曾有报道，但有的患者发生典型的PRIS症候群后其血乳酸水平或血钾水平并无明显变化。早期有人注意到，PRIS患者血中丙二酰基肉碱和C5酰基肉毒碱明显升高，经透析治疗恢复后二者降至正常水平。Otterspoor等[19]认为，输注异丙酚过程中出现无法解释的乳酸中毒、脂血症和Brugada样心电图改变，可能是PRIS早期诊断和停药的标志。近来有人认为，CK、C5肉毒碱和C2酰基肉毒碱可能是PRIS的早期生化标志物[25]。

3.2 预防

预防PRIS至关重要，应杜绝大剂量（＞4mg·kg－1·h－1）、长时间（48 h）使用异丙酚镇静，避免在易感人群中大剂量、长时间使用，加强对PRIS早期临床、实验室特征的监测。Ahlen等[26]倡导的预防措施是对使用异丙酚镇静的患者维持良好的血流动力学指标和氧供给、补充适当的葡萄糖、严格使用推荐剂量的异丙酚，同时积极处理脂血症[26]。

3.3 治疗

由于PRIS的发生机制尚未阐明，因此目前仍缺乏特异性的治疗措施。现今采用的治疗方法包括以下几个方面：（1）停止使用异丙酚：一旦怀疑PRIS就应立即停止使用异丙酚，如患者仍需镇静可立即改用其他药物（如咪达唑仑、巴比妥类药等）。（2）清除异丙酚及其有毒代谢产物、保护重要脏器功能，如血液灌流（Hemoperfusion）（体外膜氧合）、血液透析和部分交换输血（Partial-exchange blood transfusion，PEBT）[27]。（3）心功能的维护与支持，一旦发生心力衰竭就应用强心药或使用正性肌力药支持；当出现心动过缓时，使用葡萄糖酸钙可能纠正，心脏起搏对有的患者效果亦佳[27]。（4）输注葡萄糖液（6～8 mg·kg－1·m in－1）。（5）适当补充肉毒碱类药（如卡尼汀），从理论上讲也是可行的。

4 结语

综上所述，PRIS是一种少见的、致命性的药品不良反应。其发病机制尚未阐明，影响因素众多，临床表现复杂、多变，早期诊断较困难，目前仍无特异性的治疗措施。最有效的防治措施就是避免在易感人群中大剂量（＞4mg·kg－1·h－1）、长时间（48 h）使用异丙酚镇静。

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