东莨菪内酯的药理活性和药动学研究进展

韩 枫（江苏徐州市肿瘤医院药剂科，徐州市 221000）

东莨菪内酯（scopoletin）又称东莨菪素、莨菪亭、莨菪酚，结构为香豆素类化合物，化学名为6-甲氧基-7-羟基香豆素。

东莨菪内酯在植物中分布广泛，其中在茄科植物东莨菪（Scopolia japonicaMaxim）、颠茄（Herba Atropea Belladonnae）以及伞形科植物安兴白芷（Angelica dahurica（Fisch.ex Hoffm.）Benth.et Hook.f.ex Franch.et Sav）等植物的根中含量较高。药用的东莨菪内酯大部分是从伞形科植物防风（Saposhnikovia divaricata（Turcz.）Schischk）、白云花（Heracleum rapulaFranch.）和旋花科植物丁公藤（Erycibe obtusfoliaBenth.）、光叶丁公藤（Erycibe schmidtiiCraib.）中提取而来的。近年来研究表明，东莨菪内酯有明显的药理作用，如抗癌、抗氧化、抗炎等作用；另外，也有对东莨菪内酯代谢方面的报道。本文主要综述东莨菪内酯的药理活性和药动学的研究进展。

1 药理活性研究进展

1.1 心血管作用

有研究[1]表明，饮用Noni果汁能够改善人的高血压，而其降压的有效成分证实是东莨菪内酯。机制可能在于其松弛平滑肌作用和非特异解痉性[2]。高甘油三酯血症是心血管疾病的独立危险因素，是由于甘油三酯生成与清除的失衡引起的。脂蛋白脂肪酶（LPL）在甘油三酯的清除中起关键作用。研究表明[3]，东莨菪内酯能时间依赖性和浓度依赖性地增加3T3-L1脂细胞中LPL的活性，其机制是在通过增加LPL的mRNA的合成，从而增加了LPL，不是直接增加其分泌。同时，东莨菪内酯部分功能的翻转原因为肿瘤坏死因子（TNF）-α引起LPL低表达。东莨菪内酯通过促进LPL合成，进而可能对动物体内的血脂有调节作用。Olivera EJ等[4]报道，东莨菪内酯能够抑制大鼠离体主动脉环收缩，从而起到抑制主动脉收缩的药理作用，很可能缓解动脉粥样硬化所导致的心肌缺血；东莨菪内酯抑制动脉环的收缩与抑制细胞内钙的活化有关。

1.2 抗关节炎作用

临床上，中药丁公藤注射液用于治疗风湿性关节炎，其中东莨菪内酯是主要的药理活性成分。同时，东莨菪内酯也是丁公藤注射液质量控制的重要指标。研究表明[5]，腹腔注射50、100 mg·kg-1东莨菪内酯，能显著降低足肿胀大鼠和正常大鼠的关节炎指数；更高剂量的东莨菪内酯的治疗显示，足肿胀大鼠关节炎附近表现出接近正常的组织学结构，并减少了滑膜组织中血管的生成。此外，东莨菪内酯下调了关节炎大鼠滑膜组织中血管内皮生长因子、碱性纤维细胞生长因子和白细胞介素-6的表达。东莨菪内酯能够对抗由高尿酸血症引起的痛风性关节炎，在由氧嗪酸钾所致的高尿酸血症的小鼠中，腹腔注射剂量50、100、200 mg·kg-1东莨菪内酯后，能够快速、剂量依赖性的降低血中的尿酸浓度，而相同剂量的东莨菪内酯对正常的小鼠则没有降低血中尿酸的作用。在动物体内，黄嘌呤氧化酶活性的升高，容易引起尿酸合成的增多[6]。其作用机制研究表明，东莨菪内酯能够竞争性的抑制高尿酸血症小鼠中黄嘌呤氧化酶活性，从而减少尿酸的产生。同时，东莨菪内酯还能增加尿酸的排泄。

1.3 抗肿瘤作用

血管新生在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用，抑制血管生成将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移[7，8]。Pan R等[9]研究表明，东莨菪素有抗血管生成作用，其机制是东莨菪素能中度的抑制内皮细胞增殖与黏着，500 μmol浓度下，东莨菪素能选择性的下调细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化，从而达到抑制血管生成的目的。东莨菪内酯还具有细胞毒性，Liu XL等[10]发现，东莨菪内酯能够诱导人前列腺癌PC3细胞的凋亡，从而抑制PC3细胞的增殖，其抑制作用有时间和浓度的依赖性，半抑制浓度（IC50）为（157±25）μg·mL-1。进一步研究发现，东莨菪内酯能够引起细胞内蛋白质含量的减少和酸性磷酸酶（ACP）活性的降低。东莨菪内酯对T淋巴癌细胞有细胞学和细胞毒素的双重作用，其浓度（半效应浓度EC50）＝251±15 μg·mL-1）和孵育时间不同，其效应则不同；而且其效应与诱导细胞凋亡密切相关[11]。但是，东莨菪内酯能够刺激正常的T淋巴细胞增殖，这可能与蛋白激酶C有关。

1.4 降温作用

有研究[12]表明，东莨菪内酯能显著地降低正常活动家兔及由大肠杆菌内毒素致热的家兔的体温。进一步作用机制研究表明，东莨菪内酯降低正常活动家兔可能是通过抑制钾三磷酸腺苷酶（Na+-K+-ATPase）的活性达到的，而降低大肠杆菌内毒素致热家兔的体温，则可能是通过降低或者抑制前列腺素E2（PGE2）、环磷腺苷酸（cAMP）、Na+-K+-ATPase、磷脂酶A2（PLA2）水平或活性，升高环磷酸鸟苷（cGMP）水平等多途径实现。

1.5 其他药理活性

东莨菪内酯还有其他的一些药理活性，比如东莨菪内酯有乙酰胆碱酶抑制作用，临床上有应用于缩瞳和降眼压；东莨菪内酯能够抑制酪氨酸酶活性，进而抑制黑色素的合成，具有美白功能；东莨菪内酯还有明显的抗氧化活性，还具有抗菌的活性，等等[13]。

2 药动学研究进展

东莨菪内酯的代谢报道集中在吸收和大鼠体内的研究。在Caco-2模型中，东莨菪内酯吸收良好迅速，其吸收机制是，被动扩散；而在大鼠体内，东莨菪内酯口服吸收快，在10 min左右即可达峰，代谢快，口服后血浆半衰期t1/2＝（14.1±0.6）min。在东莨菪素大鼠体胃、小肠吸收动力学研究中[14]，东莨菪素在大鼠胃中2 h的吸收百分率为76.31%；东莨菪素在结肠、十二指肠、回肠、空肠的吸收率分别为46.25%、40.54%、38.21%、32.77%；不同浓度的东莨菪素10.0144、20.028 8、40.057 6 mg·L-1在小肠的吸收速率常数分别为0.643 4、0.613 7、0.597 0 h-1；不同pH值（6.0、6.8、7.4）在小肠的吸收速率常数分别为0.621 7、0.603 3、0.613 7 h-1。不同质量浓度、pH值对东莨菪素在大鼠全肠道的吸收没有显著性影响，药物的吸收呈一级动力学过程，吸收机制主要为被动扩散，这与体外试验相一致；东莨菪素在胃肠道均有较好的吸收。

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