脑缺血和阿尔茨海默病

张 婷

(上海交通大学附属第六人民医院神经内科，上海 200233)

阿尔茨海默病(AD)是导致老年人发病和死亡的重要原因〔1〕。大量的研究表明，血管性的危险因素是中老年意识下降的重要原因，且患过急性脑卒中的病例中继发AD的概率极高。很多危险因素对于AD和缺血性脑卒中是交叉的，常见的有高龄、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、心肌梗死、房颤、ApoE4等位基因等〔2～4〕。临床病例研究也显示超过1/3的AD死者脑内存在不同程度的脑血管病理改变，如:①典型的多发性梗死性脑病(multi-infarct encephalopathy，MIE)为最常见的类型，特别是在大脑中动脉所支配的左侧或双侧大脑半球区域;②微血管病变(small vessel pathology，SMVA)，由于高血压微血管病变、房颤等引起的在基底节、白质、皮层、海马等广泛区域的微梗死灶;③缺血后脑病(post-ischemic encephalopathy)，与心跳呼吸暂停或高血压等相关的皮层坏死，多发性缺血后损伤，以及海马硬化症等;以及其他的类型〔5，6〕，而这些又均为缺血性脑卒中的病理特征。研究发现，脑缺血与AD病理改变并存的病例具有最为明显的痴呆症状，被认为二者具有协同作用。

1 脑缺血后的低灌注和能量代谢改变与AD

在AD病理发展过程中导致脑血管病变的一个重要因素是低灌注导致的氧化应激。研究表明，AD病人存在慢性的低灌注，AD时脑的特点就是能量代谢的障碍，PET显示AD病人脑的顶叶和颞叶的氧-葡萄糖的代谢率明显下降〔7～9〕。这一现象在还未发展为AD病变的ApoE4纯合子脑中就已经存在〔8〕。脑组织内葡萄糖和氧的供应减少，可导致线粒体功能出现障碍，其代表性的变化是细胞色素氧化酶(cytochrome oxidase，CO)活性降低。一些研究表明脑缺血后CO活性降低可能在AD的发病中起一定作用。线粒体损伤还促进炎性细胞因子释放，从而引起内质网损伤，引发异常的蛋白合成，诱导β淀粉样蛋白(amyloidβprotein，Aβ)形成。长期的脑供血不足可使毛细血管发生退行性改变，即毛细血管内膜淀粉样蛋白沉积、内皮细胞受压、基层胶原增厚、管腔扭曲，从而使血流从层流变为涡流，不利于葡萄糖、氧和蛋白从毛细血管内向脑组织转运，加重了脑组织内葡萄糖和氧的缺乏〔9〕。脑缺血后产生钙超载，兴奋性氨基酸毒性作用使神经元功能受损〔10〕;ATP减少还可使高尔基体受损，一方面可能导致异常淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)翻译后加工，从而生成Aβ，最后形成老年斑;另一方面可能导致异常的tau蛋白过度磷酸化，形成双股螺旋丝(paired helical filaments，PHF)和NFT。NFP和SP可促进神经退行性变的发生，最终可导致脑萎缩和严重的认知功能障碍〔9〕。SP的核心主要是Aβ沉积。APP在轴突内进行依赖能量的快速顺行转运，而脑缺血引起的能量代谢障碍使这一转运过程受阻，导致APP积聚和异常降解，最终引起Aβ沉积。蛋白激酶和蛋白磷酸(酯)酶都在tau蛋白磷酸化过程中起重要作用，前者使tau蛋白磷酸化，后者使之去磷酸化，二者的相对活性决定了tau蛋白的磷酸化状态。近年发现，在含有NFT的神经元中，有一些蛋白激酶的活性异常增高，包括糖原合成酶激酶-3β (glucogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)、细胞周期素依赖的激酶 5(cyclin dependent kinase，CDK5)、P38〔9，10〕等。AD患者脑内葡萄糖和氧的代谢持续抑制，其抑制程度与AD严重程度正相关。位于毛细血管内皮细胞内的葡萄糖转运蛋白-1(glucose transporter 1，GLUT-1)在AD患者脑内明显减少，这进一步减少了对神经元和胶质细胞的葡萄糖供应〔11〕。低灌注能量代谢障碍导致反应性的胶质增生，与胶质瘢的形成有关，并且具有Aβ的反应性胶质细胞可能在组织的病理修复作用中起了重要作用。在胶质细胞中Aβ和APP的C末端免疫阳性，表明脑缺血为APP及其蛋白裂解片段在脑内的沉积提供了适宜环境，缺血再灌注损伤和反应性增生的含Aβ蛋白的胶质细胞，可能为研究AD病变中退行性病变过程形成提供了重要信息〔12〕。

2 AD的神经血管假说

在传统的观点里，神经元是最初受到疾病损伤的靶细胞，而血管病变是继发于神经元的损伤。突触和/或神经元的功能不良可以加速神经血管机制上游的因素，但是这种效应只是局限于大脑激活导致的脑血流量(cerebral blood flow，CBF)的变化。有人提出AD的神经血管假说。神经血管单位的功能不良提供了大量的AD神经血管病变的级联〔13〕。在90%的AD病人中，都可以在其血管中发现Aβ蛋白，血管平滑肌细胞而非神经元是Aβ的主要来源，因为血管平滑肌细胞表现了大量的APP免疫阳性。在有过脑卒中病史的AD病人存在脑血管的平滑肌细胞层几乎完全被Aβ的沉积所取代。这一发现提示，血管系统在AD病变发展最初受到损伤。由于异常血管新生或者内皮细胞老化，Aβ通过血脑屏障 (Blood-Brain barrier，BBB)清除不良，与 Aβ 清除受体(如 LRP)〔14，15〕的低水平或内流受体(如RAGE)〔16〕的高水平相关，而导致脑细胞间隙组织液(Interstitial fluid，ISF)中可溶性的神经毒性Aβ浓度增高、血管淀粉样病变的产生和高水平的纤维状Aβ。通过BBB的转运交换对CNS的可溶性Aβ的浓度影响很大，这对具有神经毒性的Aβ寡聚体和具有血管毒性的聚集的Aβ的形成意义很大。可溶性的Aβ转运通过BBB主要是通过糖基化终末产物受体(RAGE)〔16〕和低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)〔14，15〕介导的。生理状态下，ISF中游离Aβ的浓度是血浆里的6倍，但是细胞外液中(包括血浆)的是脑脊液(Cerebro-Spinal Fluid，CSF)和ISF中的10倍。Aβ蛋白水解酶的功能不良加剧了 Aβ通过BBB的清除不良，而Aβ血管沉积激活了LRP清除受体和对抗血管新生。这种APP来源的Aβ蛋白(主要是Aβ1-40)可导致神经血管的脱离，血管退变，脑的低灌注和神经血管炎症，最终使BBB损坏，神经元所处内环境化学失衡，突触和神经元功能失调、损伤和丢失〔17〕。基于这种假设，提出了一系列的对AD潜在的治疗策略:提高对Aβ的清除，增强神经血管的修复，保护神经血管单位免受凋亡诱发的损伤。

3 糖尿病促进脑卒中后痴呆的风险

2型糖尿病和其他一些代谢综合征是颈动脉和颅内动脉硬化症的危险因素〔18，19〕，所以它们也增加了患脑卒中以及认知功能下降的风险〔20〕。糖尿病导致血液的高凝状态，血液的高凝表现在抗纤溶和其他促凝血因子浓度的增加，以及NO代谢的改变。糖尿病及糖尿病前期患者的NO代谢障碍，可能影响到内皮素依赖的血管舒张〔21～23〕。在长期的高血糖作用下，糖尿病患者脑内毛细血管发生变异，血管的基底膜增厚。微血管的改变可能导致慢性的、隐秘的脑缺血，脑组织内葡萄糖和氧的供应减少，可导致线粒体功能出现障碍，其代表性的变化是细胞色素氧化酶(cytochrome oxidase，CO)活性降低，产生皮质下的白质病变。虽然脑白质的病变在普通老年人中也存在，但是利用核磁共振(MRI)技术对2型糖尿病患者研究发现，其脑白质的病变较正常人群更严重，并且增加了患隐秘性脑梗死的几率〔24〕。糖尿病导致的脑缺血引起活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的产生。ROS产生于炎症和损伤部位，高浓度的ROS可以导致细胞的损伤和死亡，使氧化应激的主要攻击对象—血管内皮的通透性增加，并增加了白细胞的粘附作用〔25〕。糖尿病与肥胖、动脉硬化、高血压及血栓和炎症形成等因素相关，而以上这些因素目前已被确认为是导致脑血管病变、脑卒中和认知下降及痴呆的独立的危险因素〔26～29〕。防治糖尿病能否成为降低脑卒中后痴呆发生率的有效途径成为目前一个研究热点。

4 AD中ApoE、高脂蛋白血症与血管改变的关系

ApoE是参与胆固醇代谢的重要血清脂蛋白之一，也是粥样硬化和AD共同的危险因素。ApoE基因位于19号染色体，ApoE有3种等位基因E2、E3、和E4。ApoE4基因的频率增高可增加患AD的风险性〔30〕。ApoE4编码的蛋白ApoE存在于患者的脑组织的P物质和神经纤维缠结中。ApoE可以与可溶性Aβ结合使其构象由α螺旋变成β折叠，产生神经毒性。研究认为，AD患者脑脊液中ApoE可能与Aβ结合〔31〕，以至患者脑脊液中ApoE的水平低于正常对照组，可能因为ApoE及其受体和Aβ结合后沉积在淀粉样斑块中。但也有一些相反的报道，认为ApoE作为AD的生化标志物没有好的特异性，在血管性痴呆中ApoE水平也下降，且随着痴呆加重而下降明显，认为ApoE水平下降与脑萎缩程度、蛋白质损害程度有关，与ApoE基因无关〔32〕。高脂蛋白血症亦可以造成对NO介导的内皮细胞依赖的血管扩张机制的损害。AD病人较正常人的脑脊液中脂蛋白的代谢发生改变〔33〕。研究表明，高胆固醇血症可以导致AD鼠CNS中Aβ的水平大大提高，Aβ的水平与血浆和CNS中胆固醇的水平密切相关;并且Aβ的水平与淀粉样蛋白沉积的数量和大小相关。

毫无疑问，存在某些机制将脑缺血和AD联系起来。虽然这些机制还没有完全搞清楚，但是为今后的研究提供了一个相当热门的领域。因为AD病因尚不确定，病理机制复杂，目前仍无十分有效的治疗药物和方法。如果脑缺血在AD发病中的作用及其环节能够得以明确，则可以为预防和治疗AD开辟一条新的途径，这无疑是具有重要意义的。

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