动脉粥样硬化斑块内新生血管与斑块稳定性的研究进展

张金保，张艳军，崔广智，庄朋伟

(天津中医药大学中药学院，天津市中药药理重点实验室，天津 300193)

新血管的形成至少有以下两种机制［1］:血管发生(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)。血管发生指由内皮祖细胞分化形成血管，主要发生于胚胎发育期，目前在成熟动物体内亦有发现［2］。血管新生通常指在原有血管基础上通过内皮细胞增殖和分化以芽生或非芽生的形式生成血管［3］。动脉粥样硬化斑块内新生血管与斑块稳定性密切相关。大量研究表明［4］，缺血、缺氧以及炎症反应是引起动脉粥样硬化斑块内血管新生的基本原因。血管新生过程受到激活因子和抑制因子的调控［5］。正常情况下血管生成的诱导剂与抑制剂处于平衡状态，一旦此平衡被打破就会激活血管系统发芽长出新生血管或抑制血管系统使血管退化。抑制斑块内血管新生是稳定动脉粥样硬化斑块的一条重要途径。然而近期研究显示:抑制斑块内血管新生存在一定局限性。因此，促进动脉粥样硬化斑块内新生血管成熟可能能增强斑块的稳定性。

1 抑制动脉粥样硬化斑块内血管新生与斑块稳定性的关系

动脉粥样硬化斑块内新生血管仅是些简单的内皮细胞围成的管道，周围没有支撑的结缔组织，没有基底膜，由于管壁发育不完善，缺乏周细胞与平滑肌细胞支撑，多数新生血管管腔明显扩张，管壁很薄，这些血管脆性大，在局部众多因子的作用下容易破裂出血导致斑块不稳定。孙璐等［6］利用尸检冠状动脉材料，发现不稳定斑块组新生血管检出率明显高于稳定斑块组。

多数学者认为新生血管在动脉粥样硬化粥样斑块内具有双重作用:一方面，新生血管具有很强的通透性，可以改善斑块局部缺氧状况;另一方面，新生血管为血脂沉积于斑块局部提供了重要的途径，并通过细胞黏附分子趋化炎症细胞在病变处聚集，从而加剧斑块内的炎症反应，不但提供了缩血管物质积聚的区域，而且还可分泌蛋白降解酶，使纤维帽变薄，导致斑块易破裂，也和斑块内出血密切相关。上述作用可能促进斑块进展并趋于不稳［7－8］。斑块内血管新生是粥样斑块发展进程中的重要伴随现象，斑块不稳定与斑块内新生血管数量增加有关，抑制斑块内血管新生可以增强斑块的稳定性［9－10］。

2 促进动脉粥样硬化斑块内新生血管成熟与斑块稳定性的关系

抑制斑块内血管新生是稳定动脉粥样硬化斑块的一条重要途径。然而近期研究显示:抑制斑块内血管新生对缺血组织的代偿性血管新生可能也存在抑制作用，说明这种稳定斑块的方式存在一定局限性［11］。新生血管的形成促进动脉粥样硬化疾病的进展并使斑块变得不稳定，其原因可能是新生血管往往是不成熟、发育不完全的(缺乏周细胞和平滑肌细胞)，故通透性较大［12－13］。因此，促进动脉粥样硬化斑块内新生血管成熟，可增强斑块的稳定性。

3 促进动脉粥样硬化斑块内新生血管成熟的通路

新生血管成熟的标志是基底膜的形成［14］，主要是内皮细胞对周细胞的募集，从而形成有周细胞包绕的稳定的血管。形成成熟稳定的血管还需要血管生长因子和相关信号通路的共同作用。VEGF是目前已知最强最主要的诱导血管新生的生长因子，单纯的VEGF能诱导血管新生，但是无法成功募集周细胞，导致新生血管不成熟［15］。研究提示斑块内过表达的VEGF与其他相关因子不协调可能是新生血管不成熟的重要原因［13］。因此，通过调节VEGF与其他因子的相互作用能募集周细胞和产生基底膜，可促进新生血管的稳定性。

3.1血管生成素(angiopoietin 1，Ang1)通路Ang1-Tie2是维持新生血管稳定的重要通路。Tie是较特异表达于血管内皮细胞及某些造血祖细胞的酪氨酸激酶型受体，Ang1是其配体，主要由血管周围细胞分泌。周细胞来源的Ang1使内皮细胞膜表面Tie2受体磷酸化，维持内皮细胞静息状态。Ang1-Tie2结合后可上调内皮细胞的肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)的表达，增加其与周细胞膜表面EGF受体结合力，从而促进周细胞及VSMC的移行和对血管的包裹，增加血管稳定性。而且angiopoietin/Tie-2系统和VEGF之间存在精密平衡，其在调整血管生长和维护已存在血管的完整性上具有重要作用［16－17］。

3.2转化生长因子β(TGF-β)通路TGF-β信号通路在脉管的发生和功能中起着关键作用。TGF-β是诱导血管平滑肌细胞及周细胞生成的主要因子，绝大部分由血管内皮细胞分泌。血管内皮细胞及周细胞均表达TGF-β受体，前者主要表达激活素受体样激酶1(Alk1)、缺氧诱导蛋白CD105及 Alk5，后者主要表达 Alk5。TGFβ-Alk1通路及 TGFβ-CD105上调通路均增加TGF-β生成和分泌，TGFβ-Alk5则起下调作用。血管内皮细胞由这两个TGF-β通路调节自身TGF-β的合成及分泌量。当TGF-β通路受抑制时，间质细胞分化为周细胞系的比例大大降低，血管壁的完整性间接受到破坏［18］。

3.3血小板衍生生长因子(PDGF-B)通路PDGF-B通路在新生血管募集周细胞的过程中发挥关键作用。内皮细胞分泌的PDGF-B与周细胞表面的受体PDGF受体-β(PDGFR-β)结合，促进周细胞的增殖与迁移。配体或受体的缺乏均可导致血管的形态及功能异常［19］。实验证明碱性成纤维生长因子(bFGF-2)和血小板源性生长因子-BB(PDGF-BB)联合应用具有促进新生血管成熟的协同作用［15］。PDGFR存在PDGFR-AA和PDGFR-AB两个亚型，只有PDGFR-AB亚型才具有稳定血管的作用［20］。目前认为bFGF/PDGF-BB/PDGFR-AB是募集周细胞、促进新生血管成熟的最佳通路［21］。

4 展望

斑块内的新生血管与斑块稳定性之间的关系是相当复杂的。新生血管在动脉粥样硬化斑块的发生发展中可能是一个核心事件。理论上，抑制血管新生治疗动脉粥样硬化是可行的。但是，值得注意的是，欲将这些治疗方法应用于临床，还需一个很长的摸索阶段。另外，从促进新生血管成熟入手，将二者结合而综合考虑，深入研究斑块内新生血管与斑块稳定性的关系，可为增强动脉粥样硬化斑块的稳定性提供一个新视角。

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