复发期鼻咽癌的再程治疗：调强放射治疗技术的实施及展望

邱素芳 陆嘉德 Ivan Weng-Keong Tham

1.福建医科大学教学医院，福建省肿瘤医院放疗科，福建 福州，350014；2.新加坡国立大学医学院医疗系，新加坡国立大学癌症中心肿瘤放射治疗中心，新加坡 119074

鼻咽癌属于放射敏感的恶性肿瘤，因此放射治疗是其主要的治疗手段。随着放疗技术的进步，尽管鼻咽癌的局部控制率已近85%［1］，但局部复发仍是治疗失败和死亡的主要原因，尤其是对于局部晚期T3-4期并且接受常规放疗的患者［2］。

复发鼻咽癌的再程治疗包括鼻咽切除手术、近距离治疗或立体定向放疗等方法［3-5］。然而，这些方法的应用往往受到复发病变范围的限制，仅适用于复发后分期较早的患者，而对于局部浸润性病变或外侵明显的晚期复发患者往往难以奏效。外照射虽然是复发鼻咽癌的主要治疗手段，但使用常规照射技术的再程放疗通常会带来严重的并发症［6-7］，比如颞叶与脊椎神经坏死、张口困难、耳聋［7］。

调强适形放疗技术(intensity modulated radiation therapy，IMRT)是一种既能提高肿瘤靶区的剂量又能减少鼻咽周围正常组织的照射剂量，从而提高治疗增益比的先进放疗技术，在初治鼻咽癌中已取得良好的疗效［8-12］。本文就复发鼻咽癌的再程放疗，尤其是IMRT应用的现状及展望作一综述。

1 复发鼻咽癌的概述

复发鼻咽癌是指鼻咽癌经及时、正规的根治性放疗或综合放化疗后鼻咽和(或)颈部淋巴结的复发。鼻咽癌即使经过及时、规范的根治性放射治疗或综合放、化疗，仍有20%～30%的患者出现局部和(或)区域复发，其中65%～85%在3年内复发。鼻咽局部和颅底复发是鼻咽癌放疗后主要的局部失败原因［13-15］。复发的部位以鼻咽腔、咽旁间隙、颈动脉鞘区、颅底及海绵窦多见。

2 放射治疗后出现复发的临床可能因素

2.1 生物学特性因素

生物学特征因素即肿瘤存在克隆源细胞，对放射不敏感。

2.2 临床分期因素

晚期T3-4、N2-3期的患者肿瘤体积大，常规剂量无法杀灭肿瘤，往往需要更高剂量，N分期有时不明确，患者有颈淋巴结转移应该给予根治剂量照射，但临床分期却为N0而给予颈部预防剂量照射，剂量存在欠量。中山医科大学肿瘤医院的资料显示，T1-4期患者的复发率分别为7.6%、12.9%、24.1%和41.3%［14］。

2.3 治疗技术因素

⑴照射技术限制了照射靶区全覆盖或遗漏：靶区设计不合理常是鼻咽癌复发的原因之一。在计划设计时，为了保护鼻咽周围的重要器官，同时由于机器条件和照射技术的限制，使亚临床病灶甚至原发灶覆盖的范围不够或剂量不足，造成靶区的“边缘性复发”，例如常规放疗中采用面颈分野治疗导致颈动脉鞘区复发和岩尖、岩骨和中耳区域复发［16］。⑵颅底骨区域照射剂量不足：Hsiung等［17］通过热释光剂量检测方法研究发现，由于骨质吸收射线而造成颅底靶区剂量的衰减，实际剂量较等中心点低11.1%左右，从而导致颅底区域未能达到根治剂量，成为鼻咽癌放疗后复发的一个主要部位，低剂量区主要位于蝶窦底壁、斜坡、破裂孔、卵圆孔和岩骨等处。⑶总疗程时间延长：各种原因所致放疗疗程的延长也是鼻咽癌复发的一个重要原因。Fletcher［18］研究发现，头颈癌放疗总疗程延长1、2、3周 ，局部控制率将分别下降14%、26%和35%，延长达3周以上者，即使增加总剂量也难补救。

3 复发鼻咽癌的再程放疗

3.1 早期复发鼻咽癌的再程放疗

大量回顾性资料表明，挽救性治疗手段可以提高单一局部复发患者的生存率(尤其是局部T1-2期复发者)［19］。对于鼻咽局部T1-2复发者，手术或后装治疗均为有效的手段［20］。一些放疗中心报道的治疗结果显示，腔内或组织间插植对于鼻咽局部复发的患者也是可行的方法［21-22］。Law等［23］采用192Ir组织间粒子种植DT 50～55 Gy，5年的局部控制率为85%，中重度并发症发生率为47%。另外，Leung等［24］用高剂量率腔内加外照射治疗复发鼻咽癌的结果表明，高剂量和局部早期复发与预后相关。

立体定向放疗用于复发鼻咽癌的治疗已有多项研究的报道［25-30］。立体定向放疗的精确技术能够使靶区接受高剂量放疗，对周围正常组织的影响较小，尤其适合邻近重要正常组织的肿瘤病灶；立体定向放疗操作时要求经MRI/CT影像融合后勾画出肿瘤轮廓，使用有创内嵌式体架固定体位。多项研究报道该方法2年的局部控制率为55%～92%［26，28］；但立体定向治疗后的并发症(包括颈动脉与颅内出血、颅神经损伤、鼻咽大出血、鼻咽坏死、颞叶坏死、颅底骨坏死等)也需受重视。某些严重的不良反应与再次立体定向放疗时周围的正常组织在第一次放疗基础上已接受了大分割高剂量照射有关。最近Wu等［29］报道56例复发鼻咽癌患者使用立体定向治疗，较小分割的剂量不良反应明显减轻。

上述技术虽可用于复发鼻咽癌的治疗，但适应证仅局限于复发时肿瘤体积较小、分期较早的患者。对于复发时肿瘤体积较大、侵犯范围较广、分期较晚的患者，或是放疗设备较简单的医疗中心，再次外照射放疗仍然是主要的治疗手段。据文献报道，复发鼻咽癌经二程常规外照射后的局部控制率达30%～60%，5年生存率约20%，但其晚期放射性损伤的发生率显著增加［31-32］。

3.2 三维适形放射治疗

三维适形放射治疗(3-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)是一种较为先进的治疗技术，可通过不同入射角度的多野(通常采用5～7野照射)，使照射靶区从三维方向与肿瘤靶区形状一致，使靶区剂量分布更合理，并减少对邻近正常组织的照射［33］，与常规外照射相比具有一定的优越性。采用3D-CRT技术可使复发鼻咽癌的局部控制率达到较满意结果。Zheng等［34］用3D-CRT治疗86例局部复发鼻咽癌，rT1、rT2、rT3和rT4期分别为15、27、24和20例。其GTV中位体积为13 cm3(1～38 cm3)，2.0 Gy/次，总平均剂量66.8 Gy(66～72 Gy)，90%等剂量面覆盖PTV。3、5年局部无复发率分别为73%、71%，3、5年总生存率分别为58%、40%，5年严重晚期并发症≥3、4级不良反应发生率(100% vs 49%)，11例死于严重晚期放疗并发症。该组患者局部控制率有所提高，但出现晚期放疗并发症比预期高，死于严重晚期放疗并发症的患者高达12.8%。

邱素芳等［35］在1997年5月—2009年6月对140例经病理活检和(或)通过CT/MRI证实颅底病变或颅神经症状进展而确诊为局部复发的鼻咽癌患者采用3D-CRT治疗。中位复发时间为27.5个月(1～156个月)，50.7%的复发患者为T3-4期，原发灶 GTV-T、GTV-N包括CT/MRI上可见的肿块，CTV包括CTV-T、CTV-N，在GTV的基础上外放8～10 mm，如果肿块靠近脑干或脊髓，则外放的边界可更小些，以保护脑干或脊髓的受量不超过允许的耐受剂量。对于颈部淋巴引流区不再行预防性照射。考虑到系统及摆位误差，CTV外放3 mm为PTV。患者3D-CRT治疗的最小计划放疗剂量是GTV-P为DT 59.4 Gy/1.8～2.0 Gy(联合或不联合化疗)。结果显示，复发后中位照射剂量是62 Gy(39～82 Gy)；中位随访时间25.5个月(3～135个月)，随访率为100%。3、5年的总生存率、无瘤生存率(disease free survival，DFS)、局部区域控制率(locoregional recurrence-free survival，LRRFS)分别为44.5% vs 31%、42.8% vs 29.1%、44.2%vs 30.8%。48例患者(34.3%)出现中、重度并发症，其中鼻咽溃疡13例(9.29%)，颅神经损伤21例(15%)，张口困难20例(14.3%)，听力下降16例(11.4%)。3D-CRT尽管取得了较满意的疗效，但对周围的正常组织的保护方面仍欠理想，放疗的不良反应及后遗症较严重。

3.3 调强适形放疗技术

IMRT作为20世纪末的革命性的新技术，具有独特的剂量学优势，既能提高肿瘤靶区的剂量又可以减少鼻咽周围正常组织的照射剂量，从而大大提高治疗增益比，目前作为鼻咽癌的首选治疗手段，在首程的鼻咽癌放疗中已取得令人瞩目的疗效，患者的总生存率提高了近15%［8-12］，在复发鼻咽癌的治疗中也显示出明显的优越性。

Chua等［36］报道31例复发鼻咽癌患者，应用IMRT技术，复发时的T分期rT1、rT2、rT3及rT4分别为19例、15例、3例和14例，中位处方剂量54 Gy，68%的患者接受含铂类的诱导化疗，化疗后58%患者达CR，中位随访11个月，1年的局部无进展生存率、无远处转移生存率和总生存率分别为56%、90%和63%。放疗后1年3级放疗不良反应为25%。初步的结果表明复发鼻咽癌使用IMRT技术给予50～60 Gy的剂量，rT1-3可以取得好的控制率(100%)，但rT4的疗效不佳，尽管放疗后的不良反应常见(70%)，但严重的不良反应比较低(25%)。

卢泰祥等［37］报道的49例局部复发鼻咽癌患者用IMRT技术可以有效地涵盖治疗靶区。研究包括的49例局部复发性鼻咽癌的中位复发时间为30.2个月，初次放疗均为常规照射，中位剂量为70 Gy (60.9～78 Gy)，复发再分期Ⅰ期4例，Ⅱ期9例，Ⅲ期10例，Ⅳ期26例。再程IMRT照射的GTV-P平均剂量达DT 71.4 Gy，中位随访时间为9个月。总结结果显示，肿瘤的局部控制率达100%，急性不良反应可以耐受，28.6%患者出现鼻咽溃疡、坏死。作者认为复发鼻咽癌的靶区应用IMRT可获更理想的治疗，而对于周围的正常组织可以更好地保护。

上述两篇文献都证明IMRT治疗复发鼻咽癌是有效和安全的，但这两篇文献的病例数少，随访时间短，仅有近期疗效，对于放疗后的不良反应及后遗症方面的研究较少。鉴于国内外缺乏应用IMRT治疗复发鼻咽癌的相关的报道(尤其是伴较长随访时间的报道)，福建省肿瘤医院对70例复发鼻咽癌患者的IMRT结果做了进一步分析，得到较长期的疗效及较详尽地描述了放疗后的不良反应和后遗症［38］。研究包括了2003年8月—2009年6月期间该院的73例局部复发且采用IMRT治疗的鼻咽癌患者，其中69例患者经病理证实，4例患者因复发在颅底及颅内，无法活检而经临床和影像学证实。所有的复发患者按照AJCC1997再分期。73例患者既往接受常规二维放疗，其中27例患者(37%)接受过化疗，27例患者均接受诱导化疗，其中3例同时接受同步化疗。73例患者中因有3例接受低于20 Gy(分别为6、8和19.8 Gy)照射，不予行统计分析，故仅分析70例复发鼻咽癌的IMRT结果。所有患者用热塑面膜仰卧位固定，CT扫描自头顶到锁骨头下2 cm，层距3 mm扫描，并予增强扫描。自2005年7月后MRI/CT影像采用(Masterplan®version 1.5，Nucletron BV)软件进行融合。原发灶GTV包括GTV-P和GTV-N)在CT/MRI图像上可见的肿块，CTV包括CTV-P和CTV-N，在GTV外放8～10 mm，当然若肿块靠近脑干或脊髓，为保护脑干脊髓的受量不超过允许的耐受剂量，外放的照射边界会更小些，最短的距离为3 mm。对于颈部淋巴引流区不再行预防性照射。考虑到系统及摆位误差，CTV外放3 mm为PTV。危及器官包括脑干、脊髓、视神经、视交叉、颞叶、垂体、颞颌关节、眼球、晶体和腮腺等；危及器官的受量在计划过程中根据首程放疗的剂量个体化限定，但必须在RTOG规定的耐受范围内。治疗计划采用荷兰核通的Plato®treatment planning software system(RTS®version 2.6.4)，同时采用等中心共面或非共面技术；等中心点置于GTV-P的中心。最小的计划剂量GTV-P为≥50 Gy(单次分割2 Gy/1.8 Gy，每天1次，每周5 d) 。设计5～7个共面照射野，使用医科达加速器和多叶光栅。鉴于目前对于局部复发的患者尚无标准的化疗方案，临床医师可根据患者的总体健康状态综合考虑是否给予联合化疗。所有患者中49例接受了含铂类的化疗方案，其中44例患者接受诱导化疗，18例患者接受同步化疗。该组资料中位复发时间为30个月。57例患者为局部复发T3～4期，中位放疗剂量为70 Gy(60.0～77.4 Gy)，有(无)合并化疗。其中65例患者完成了计划的放疗剂量，5例患者因放化疗不良反应接受50～60 Gy的放疗，中位随访时间为25个月，2、3年的局部区域复发率、DFS、总生存率分别为65.8% vs 49.3%、65.8% vs 47.6%、67.4% vs 51.9%。到分析为止，其中30例(42.9%)死亡，8例患者死于肿瘤局部进展，7例远处转移，2例死于二源癌，1例患者死于交通意外，6例死于鼻咽大出血，3例死于其他内科疾病，另3例死因不详。40例存活患者中，3例局部再复发，2例远处转移(肝、骨转移各1例)，另外2例同时出现局部复发和转移。后遗症方面，70例患者放疗后3个月，其中25例患者出现中重度不良反应，11例患者出现鼻咽溃疡(15.7%)，17例患者出现颅神经损伤(24.3%)，12例患者出现张口困难(17.1%)，12例患者出现耳聋(17.1%)。因第一次放疗使用常规技术，腮腺功能大多破坏，故此次不予分析口干情况。同时该组资料预后分析表明，复发间歇时间越长及原发肿瘤分期越晚预后越差。该结果表明，IMRT治疗复发鼻咽癌安全、有效，大部分患者可以耐受放疗后严重的不良反应及后遗症。

4 研究方向与展望

复发鼻咽癌调强放疗的结果令人振奋。对于复发鼻咽癌的放疗，建议首选调强放疗，该技术既能提高肿瘤靶区的剂量又能减少鼻咽周围正常组织的照射剂量，从而提高治疗增益比值得大力推广和使用。当然，对于复发鼻咽癌的调强放疗，仍有不少问题需要进一步研究，比如对于复发较晚期的患者，单纯放疗往往得不到很好的疗效。由于鼻咽癌的病理多为非角化未分化型癌，对化疗敏感，化疗减轻肿瘤负荷、延长再程放疗时间、INT0099证实同步放化疗改善了患者的生存期并提高10%的生存率［39］。首程局部晚期鼻咽癌的治疗指南中已明确指出同步放化疗能提高疗效，但对于复发鼻咽癌，尽管病理分型和初治鼻咽癌大致相仿，但如何配合化疗提高疗效成为难题。Poon等［40］报告了35例复发鼻咽癌患者，DDP同步2个周期，再用DF方案辅助3～4个疗程，5年总生存率为26%，DFS为15%。目前尚无规范的化疗方案，需要进一步寻找高效、低毒的化疗药物来提高疗效，改善生活质量。另外，复发鼻咽癌最佳的照射剂量目前尚无定论。在Teo等［7］的报道中超过900例的复发鼻咽癌患者，采用≥60 Gy的照射获得了更佳疗效。我们未获相同的结果，这可能与病例数较少有关，故仍需进一步的探讨证实。

复发鼻咽癌由于接受过放化疗，给重复治疗带来很大困难，故复发鼻咽癌的再治疗是一项艰巨且极富挑战性的工作。由于目前IMRT的普及，肿瘤局部控制率已有所提高，但远处转移和放疗引起的远期不良反应至今仍无有效的治疗手段，治疗后患者总生存率仍有待提高。靶向治疗作为一种新兴生物靶点治疗手段已在包括头颈部肿瘤的治疗上取得喜人的前景，例如尼妥珠单抗联合放疗在鼻咽癌的根治中有确切的疗效［41］；新型药物的开发将对复发性鼻咽癌的治疗也有所助益。

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