鼻咽癌分期研究

潘建基

福建医科大学教学医院、福建省肿瘤医院放疗科，福建 福州 350014

肿瘤分期是影响包括鼻咽癌在内的头颈部肿瘤预后的主要因素之一。TNM分期是目前国际通用的恶性肿瘤分期系统，用于评估肿瘤侵犯的范围，是恶性肿瘤最主要的预后评价指标。50多年前国际抗癌联盟(UICC)就定义了分期的目的：指导临床医师制定治疗方案；判断预后；评估治疗疗效；便于不同单位学术交流；有助于人类恶性肿瘤持续性研究［1］。基于循征医学的鼻咽癌分期系统不断发展，西方国家及中国香港、台湾等地区已经历了从何氏分期到目前使用的UICC/AJCC分期第七版，而国内则经过了从1959年的天津分期到2008分期的更新。

1 UICC/AJCC分期第七版

鼻咽癌UICC/AJCC分期第七版与第六版相比，主要关注的解剖结构包括鼻腔、口咽、咽后淋巴结等，其修订要点如下：⑴将肿瘤侵犯口咽和(或)鼻腔且无咽旁间隙侵犯者由原来的T2a下调为T1；⑵咽旁间隙侵犯归为T2期；⑶咽后淋巴结转移归为N1期。

UICC分期小组参照2009年NCCN癌症治疗指南，规定鼻咽癌分期检查必须包括临床体检、鼻咽组织活检病理及胸部影像以排除转移。对于鼻咽及颅底的影像学检查，采用Gd剂增强MRI，下界扫描范围要求到锁骨水平以观察颈部淋巴结情况。对N2-3或非角化癌患者需行骨扫描及胸腹部CT扫描。此外，根据Chua等［2］和Ng等［3］的研究，PET/CT判断鼻咽癌远处转移的敏感性、特异性、准确性高，可代替常规分期检查用以排除远处转移。

Lee等［4］通过对2 687例初治鼻咽癌患者的回顾性研究发现，将UICC/AJCC分期第六版中T2a合为T1，T2b成为T2后，各临床分期、T分期、N分期之间的生存曲线能较好地拉开，病例数分布均匀且临床分期内的各亚组之间死亡风险比较一致。随后，Heng等［5］和Liu等［6］研究得到的数据均支持上述修订意见。UICC分期小组综合分析上述结果，考虑到在不同研究中，T2a亚组与T1的预后均无差异，因此接受此建议，T2a合并到T1，而T2b较T1患者的局部失败、远处转移以及疾病相关死亡风险均增加，差异有统计学意义(P<0.05)，因而将T2b归为T2。

鼻咽癌AJCC分期第六版中未提及咽后淋巴结的归属，导致各肿瘤中心对其定义也不同，有的忽略不计，有的将其归为N1，有的将其归为T2b，有的根据单双侧累及与否，分别归为N1或N2。归类的混乱容易导致各中心交流的困难。

Ma等［7］对749例鼻咽癌患者的CT资料分析时，以最小径≥5 mm作为咽后淋巴结转移的诊断标准，发现N0合并咽后淋巴结转移的死亡及远处转移风险比与N1相似，N0中单侧与双侧咽后淋巴结转移患者比较，总生存率、无远处转移生存率的差异无统计学意义(P>0.05)，将咽后淋巴结(不论单侧或双侧)归为N1后，对T分期、N分期及总的临床分期分布影响不大，因此推荐在UICC/AJCC中将咽后淋巴结划分为N1。

之后，新加坡国立癌症中心对一组通过CT诊断的鼻咽癌患者的8年随访数据分析研究也发现，N0患者中合并咽后淋巴结转移的远处转移风险比与N1相似，认为应将咽后淋巴结转移归为N1［8］。

Tang等［9］对924例鼻咽癌患者MRI资料进行研究发现，MRI诊断咽后淋巴结转移率为73.5%，优于CT。多因素分析发现，咽后淋巴结是远处转移的独立预后因素，N0患者中有或无咽后淋巴结转移的生存率差异有统计学意义(P<0.05)。单、双侧两组患者的远处转移率差异无统计学意义(P>0.05)，不论单、双侧转移，咽后淋巴结均归为N1后，N分期生存曲线能较好地拉开。

鉴于上述研究，UICC分期小组同意将咽后淋巴结归为N1，且不论其同侧、对侧或单双侧。鼻咽癌UICC/AJCC分期第七版最大优点是将咽后淋巴结做了明确归属，但分期中颞下窝及咀嚼肌间隙的概念依然并存，而且N分期仍采用体检触诊的参数，这种较为主观的标准，临床医师往往难以掌握，也不能适应精确放疗对靶区定义的需要。

2 中国鼻咽癌2008分期

中国鼻咽癌2008分期自2009年1月开始实施，其与UICC/AJCC分期的主要区别为：⑴鼻腔、口腔侵犯为T2而非T1；⑵鼻旁窦侵犯为T4而非AJCC规定的T3；⑶N分期标准全部采用基于MRI影像的客观参数，即将MRI上所示淋巴结大小、颈部淋巴结的分区、侧数、包膜外侵犯作为分期因素。

中国鼻咽癌2008分期最重大的突破：⑴确立了MRI影像学作为鼻咽癌分期的首要手段，并建立了MRI扫描规范和报告模板；⑵明确了各解剖结构的定义，如咽旁间隙、鼻腔、口咽受累的定义，颈部转移淋巴结的影像学诊断具体标准，颈部淋巴结分区标准等。

MRI扫描序列及扫描范围等对图像质量影响甚大，“鼻咽癌2008分期”方案建立了MRI扫描的规范，包括扫描序列、范围、条件等。该规范有利于各中心鼻咽癌MRI诊断水平的统一，同时也有助于新采用MRI诊断的放疗单位工作的开展。建立统一的报告模板可以提高医学影像科医师对鼻咽癌疾病特点的认识，并养成良好的读片习惯，避免遗漏；有助于影像科医师与临床医师对鼻咽癌分期的共同理解，从而提高诊断的准确性。最为重要的是全国使用统一的MRI扫描规范和报告模板，有利于缩短各单位鼻咽癌诊断水平的差距，最终提高整体水平。

中国鼻咽癌2008分期对于临床治疗的影响还在于可直接指导放疗靶区的勾画。一方面，MRI显示鼻咽癌侵犯范围的价值高于CT，表现在鉴别副鼻窦的肿瘤侵犯与阻塞性炎症，鉴别咽后淋巴结转移与肿瘤直接侵犯咽旁间隙、以及判断鼻咽超腔、咽旁间隙、口咽、咽后淋巴结、颅底骨质、海绵窦、颈椎和颞下窝侵犯等。有文献报道，与CT相比，MRI诊断鼻咽周围软组织受侵的检出率能提高20%～35%，诊断颅底骨质侵犯的检出率能提高17%～20%，诊断颅内受侵的检出率能提高17%，病灶的清晰显示防止了靶区的遗漏［10-13］。香港及大陆的研究均报道，与CT相比，基于MRI诊断的鼻咽癌治疗疗效有所提高，差别有统计学意义(P<0.05)［14-15］。另一方面，2008分期的N分期采用影像学淋巴结分区法不仅有利于预后的判断，而且有利于制定治疗方案，如指导鼻咽癌颈部放疗靶区的确定和勾画。目前探讨最热烈的问题是N0患者是否需要预防照射下颈部淋巴结引流区。来自中山大学肿瘤防治中心的回顾性研究发现，鼻咽癌颈部淋巴结转移为顺序性，故不支持N0患者Ⅳ区和锁骨上淋巴结引流区的预防性照射［16］。而复旦大学附属肿瘤医院总结了410例CT确诊的N0患者，常规放疗仅照射上颈部，仅1例在Ⅳ区(照射野外)复发［14］。上述两项研究均支持N0患者不需要预防照射下颈部淋巴结引流区。这一颈部预防性放疗区域原则的改变，必将减少颈部纤维化、放射线肺炎等放疗后期反应发生率，从而提高鼻咽癌患者的生存质量。

3 进展和展望

自鼻咽癌2008分期修订后，国内鼻咽癌分期相关研究空前活跃，主要集中在对新分期的验证、新分期与’92分期的对比、MRI对于分期的作用、调强放疗下新分期的合理性等方面的研究。

毛燕萍等［17］通过对MRI诊断的924例鼻咽癌患者进行回顾性研究来验证鼻咽癌2008分期的合理性。结果显示，病例分布较均衡，T1～T4期的4年无局部复发生存曲线能较好地分开，但T1与T2组、T2与T3组、Tl与T3组之间差异无统计学意义(P>0.05)；N分期及临床总分期各期生存曲线能较好地预测预后。多因素分析结果显示，颈部淋巴结的分区、包膜外侵犯、侧数是影响鼻咽癌总生存和无远处转移生存的独立预后因素，而颈部淋巴结的横断面最大径不是鼻咽癌独立的预后因素。该研究再次证明新的分期将颈部淋巴结的分区、包膜外侵犯、侧数纳入N分期标准是合理的。

宗井风等［18］则通过777例MRI诊断的鼻咽癌患者对新分期与’92分期进行对比研究。分析发现两种分期中，T分期、N分期和临床分期的病例分布相似，T分期局部复发生存曲线和临床分期疾病相关生存曲线也比较一致。’92分期标准下N0与N1期无远处转移生存曲线相似，N1与N2期的曲线接近有统计学意义(P<0.05)；2008分期标准下N0与N1a、N1b期曲线相交叉，但Nlb与N2、N2与N3期曲线均能较好拉开。该研究认为，鼻咽癌2008分期的T分期简化是合理的，新分期的N分期能更好地预测远处转移。

苏胜发等［19］对498例采用调强放疗技术治疗的鼻咽癌患者，对比2008分期与’92分期的差异，结果发现：’92分期与2008分期标准T1、T2、T3期局部无复发生存曲线靠拢或交叉，但均与T4期间隔不交叉。’92分期标准N1、N2期无远处转移生存曲线几乎重叠，而2008分期标准各N期间不相交。两种分期标准临床分期的肿瘤相关生存曲线相似。该研究认为，鼻咽癌’92分期和2008分期标准差异主要体现在N分期，2008分期较’92分期能更好地预测无远处转移生存率，T分期和临床分期差异不大。两种分期标准有一定的一致性和相关性。

此外，还有一些研究对2008分期修订之时众多鼻咽癌专家关心的翼内肌、翼外肌或咀嚼肌间隙受累、颅神经侵犯等细节问题进行了深入研究［20-21］，均可促进未来分期的发展。

TNM分期是以解剖结构为基础的分期，其理论基础是恶性肿瘤发生的时间越长，肿瘤体积越大，可能侵犯的解剖范围越广，治疗的效果越差。随着诊断技术和治疗水平的提高，分期系统需要不断修订完善。

近几年的研究报道，EB病毒DNA的表达水平对评价疗效、判断预后具有重要的意义，Leung等［22］研究发 现，鼻咽癌患者血清EBV病毒DNA表达水平具有独立的预后意义，可将其引入鼻咽癌分期系统中。但不同的研究者所检测到的EBV病毒DNA的表达水平以及选取具有临床意义的临界值具有较大的差异，且有文献报道鼻咽癌低发区EBV病毒DNA检测率较低，不具预后意义［23］。

Chong等［24］的研究表明，鼻咽癌原发灶体积反映预后，建议纳入分期系统中。但肿瘤体积的评估和分级尚未统一，若引入分期系统，还需进一步采用相关分期研究的方法确定其地位和具体修订方案合理性。

国内外各个中心采用调强放射治疗鼻咽癌的初步报道，3～4年的局部控制率可达90%以上［25-27］。Lin等［27］报道，323例鼻咽癌采用调强放疗后，T分期不再是具有独立预后意义的因素。肖巍魏等［28］通过对570例鼻咽癌调强放疗患者的分析发现，采用IMRT技术治疗鼻咽癌患者，鼻咽癌UICC/AJCC分期系统存在不同期别5年生存率差异不明显的现象。随着调强放射治疗技术的普遍使用，鼻咽癌的预后因素将发生巨大的变化。因此，分期系统还需要不断修订完善。

无论是国内2008分期标准还是国际的UICC/AJCC第七版分期标准都是由分期工作小组，在综述文献的基础上形成的专家共识。循证医学证据仅仅限于某一条目建议的研究，整体分期的制定缺乏生存资料的验证。鼻咽癌2008分期提出的两步走战略思路和方案，其第二步就是对专家共识进行前瞻性、多中心的临床验证，进而修正完善，符合鼻咽癌临床分期的发展性和科学性原则。

我国鼻咽癌病例数为世界之首，我们希望在中国鼻咽癌分期工作委员会的组织下，充分利用这种资源优势，进行多中心前瞻性研究，促进鼻咽癌分期研究和进一步完善鼻咽癌分期系统。

［1］ GOSPODAROWICZ M K, MILLER D, GROOME P A, et al. The process for continuous improvement of the TNM Classification ［J］. Cancer, 2004, 100(1):1-5.

［2］ CHUA M L, ONG S C, WEE J T, et al. Comparison of 4 modalities for distant metastasis staging in endemic nasopharyngeal carcinoma ［J］. Head Neck, 2009, 31(3):346-354.

［3］ NG S H, CHAN S C, YEN T C, et al. Staging of untreated nasopharyngeal carcinoma with PET/CT: comparison with conventional imaging work-up ［J］ . Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2009, 36(1):12-22.

［4］ LEE A W, AU J S K, TEO P M L, et al, Staging of nasopharyngeal carcinoma: suggestions for improving the current UICC/AJCC staging system ［J］. Clin Oncol, 2004,16(4): 269-276.

［5］ LOW J S, HENG D M, WEE J T. The question of T2aand N3ain the UICC/AJCC (1997) staging system for nasopharyngeal carcinoma ［J］. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2004, 16(8):581-583.

［6］ LIU M Z, TANG L L, ZONG J F, et al. Evaluation of sixth edition of AJCC staging system for nasopharyngeal carcinoma and proposed improvement ［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 70(4): 1115-1123.

［7］ MA J, LIU L Z, TANG L L, et al. Retropharyngeal lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma: prognostic value and staging categories ［J］. Clin Cancer Res, 2007, 13(5): 1445-1452.

［8］ THAM I W, HEE S W, YAP S P, et al. Retropharyngeal nodal metastasis related to higher rate of distant metastasis in patients with N0and N1nasopharyngeal cancer ［J］. Head Neck, 2009, 31(4): 468-474.

［9］ TANG L, LI L, MAO Y, et al. Retropharyngeal lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma detected by magnetic resonance imaging: prognostic value and staging categories［J］ . Cancer, 2008, 113(2): 347-354.

［10］ 谢传淼, 梁碧玲, 林浩皋, 等. MRI对鼻咽癌T、N分期的影响［J］. 中华肿瘤杂志, 2002, 24(2): 181-184.

［11］ 张瑜, 潘建基, 陈旭霞, 等. CT与MRI对鼻咽癌T分期影响的比较［J］. 福建医科大学学报, 2004, 38(1): 101- 103.

［12］ 孙颖, 毛燕萍, 马骏, 等. MRI在鼻咽癌分期中的作用［J］.癌症, 2007, 26: 158-163.

［13］ 胡丹, 曹卡加, 谢国丰, 等. CT与MRI对鼻咽癌分期影响的研究［J］. 中国肿瘤, 2009, 18(5): 402-404.

［14］ LEE A W, SZE W M, AU J S, et al. Treatment results for nasopharyngeal carcinoma in the modern era: the Hong Kong experience［J］ . Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005,61(4):1107-1116.

［15］ 胡丹, 曹卡加, 谢国丰, 等. 鼻咽癌放疗前CT或MRI检查分期与预后关系的比较［J］. 癌症, 2008, 27(7): 738-742.

［16］ TANG L, MAO Y, LIU L, et al. The volume to be irradiated during selective neck irradiation in nasopharyngeal carcinoma:analysis of the spread patterns in lymph nodes by magnetic resonance imaging［J］. Cancer, 2009, 115(3): 680-688.

［17］ 毛燕萍, 李文斐, 陈磊, 等. 鼻咽癌2008分期的临床验证［J］. 癌症, 2009, 29(10): 1022-1028.

［18］ 宗井凤, 林少俊, 张瑜, 等. 鼻咽癌2008分期与'92分期的比较研究［J］. 中华放射肿瘤学杂志, 2010, 19(6): 481-485.

［19］ 苏胜发, 卢泰祥, 赵充, 等. 基于调强放疗远期结果的鼻咽癌'92分期和2008分期结果比较［J］. 中华放射肿瘤学杂志, 2010, 19(3): 185-189.

［20］ TANG L L, LI W F, CHEN L, et al. Prognostic value and staging categories of anatomic masticator space involvement in nasopharyngeal carcinoma: a study of 924 cases with MR imaging［J］. Radiology, 2010, 257(1): 151-157.

［21］ CUI C, LIU L, MA J, ET AL. Trigeminal nerve palsy in nasopharyngeal carcinoma: correlation between clinical findings and magnetic resonance imaging［J］. Head Neck,200, 31(6): 822-828.

［22］ LEUNG S F, ZEE B, MA B B, et al. Plasma Epstein-Barr viral deoxyribonucleic acid quantitation complements tumornode-metastasis staging prognostication in nasopharyngeal carcinoma［J］. J Clin Oncol, 2006, 24(34): 5414-5418.

［23］ KALPOE J S, DEKKER P B, VAN KRIEKEN J H, et al. Role of Epstein-Barr virus DNA measurement in plasma in the clinical management of nasopharyngeal carcinoma in a low risk area［J］. J Clin Pathol, 2006, 59(5): 537-541.

［24］ CHONG V F, ONG C K. Nasopharyngeal carcinoma［J］.Eur J Radiol, 2008, 66(3): 437-447.

［25］ NANCY L, PING X, JEANNE M, et al. Intensity-modulated radiotherapy in the treatment of nasopharyngeal carcinoma: an update of the UCSF experience［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 53(1): 12-19.

［26］ KAM M K, TEO P M, CHAU R M, et al. Treatment of nasopharyngeal carcinoma with intensity-modulated radiotherapy: the Hong Kong experience［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004, 60(5): 1440-1450.

［27］ LIN S, PAN J, HAN L, et al. Nasopharyngeal carcinoma treated with reduced-volume intensity-modulated radiation therapy: report on the 3-year outcome of a prospective series［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009, 7(4): 1071-1078.

［28］ 肖巍魏, 卢泰祥, 赵充, 等. 调强放疗技术对鼻咽癌UICC/AJCC分期的影响［J］. 中华放射肿瘤学杂志, 2010, 19(3):181-184.