易引起肾损害的药物

徐 航 ，Guy－Armel Bounda，张海霞 ，葛卫红

(1.南京大学附属南京鼓楼医院，江苏 南京 210008; 2.中国药科大学，江苏 南京 210009)

易引起肾损害的药物

徐 航1，Guy－Armel Bounda2，张海霞1，葛卫红1

(1.南京大学附属南京鼓楼医院，江苏 南京 210008; 2.中国药科大学，江苏 南京 210009)

该文分析了国内外近期药源性肾损害的文献，就其发生原因、常见药物及处理方法进行综述，以供临床治疗参考，提醒医务人员加强药物警戒意识，确保用药安全。

药物;不良反应;肾损害

作为药物代谢、排泄的重要器官，肾脏生理代谢功能的特殊性使其更易受到药物的影响。据统计，约25%的肾功能衰竭患者与应用肾毒性药物有关[1]。因此，进一步了解和认识药物的肾毒性及其危害性，对于防治药源性肾损害显得尤为重要。

1 易发生药源性肾损害的原因

易发生药源性肾损害的原因主要有:1)肾脏血流量充沛，肾脏质量虽仅占体重的0.4%，但心脏静息输出量的20%流经肾脏，血流量约1 200～1 400 mL/min，从而增加了肾脏暴露于循环中药物的机会，受药物毒性作用的影响也较大[2－5]。2)肾脏的逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物浓度大大增加，故一些药源性肾病易出现肾乳头坏死[2－5]。3)肾脏耗氧量大、组织代谢率高、能量需求高，缺血缺氧时易受到损伤，对药物肾毒性的易感性较高;肾内多种酶作用活跃，一些酶可将药物(如对乙酰氨基酚、非那西丁等)降解为有毒性产物[2－5]。4)肾小管上皮表面积大，与药物接触机会多，容易发生抗原－抗体复合物沉积，产生过敏性血管炎等变态反应[2]。5)肾小管在酸化过程中pH的改变，可影响某些药物的溶解度，易致药物在远端肾小管和集合管降解或沉积，造成小管腔阻塞，从而损害肾小管[3]。6)肾小管的主动分泌和重吸收功能，使药物可能在肾组织蓄积[3]。

2 易致肾损害的常见药物

2.1 抗菌药物

抗菌药物引起的肾损害，其机理主要是药物或其代谢产物所致的过敏反应。许多抗菌药物具有潜在的肾毒性，且随剂量增大、疗程延长而增加，尤其是选药不当、超剂量、超疗程、超浓度、联合用药等情况时易引起肾损害[6－7]。

氨基苷类抗生素:此类药物在体内98%～99%经肾小球滤过，并以原形从尿中排出;可被肾小管上皮细胞摄取，在溶酶体内蓄积，影响胞浆膜、溶酶体膜、线粒体膜及钾、钙、镁的转运。其引起的肾损害临床最早表现为肾浓缩功能减退及轻度蛋白尿，可伴血尿、管形尿、肾小球滤过率降低;晚期可出现氮质血症，甚至可发生急性肾小管坏死，导致急性肾功能衰竭;多在用药第5～7天开始发病，第7～10天毒性最强，与剂量及种类有关。目前临床上应用的氨基苷类抗生素除链霉素用于治疗结核病外，主要有庆大霉素和卡那霉素的半合成衍生物，如奈替米星、依替米星、异帕米星、阿米卡星、阿贝卡星等。相对于早期的氨基苷类抗生素，这些抗生素对耐药菌的抗菌活性显著提高，加之临床工作者开展合理用药的努力，其耳、肾毒性也明显改善。但耳、肾毒性仍然是此类抗生素在使用过程中要考虑的主要因素[8]。

β－内酰胺类抗生素:包括青霉素类、头孢菌素类及碳青霉烯类。青霉素类最常见的不良反应为过敏反应、心血管系统反应，在泌尿系统方面一直被认为是比较安全的。但近年来随着其使用剂量的不断加大，人们对药品不良反应的认识不断提高，有关其致泌尿系统不良反应的报道日趋增多。如静脉滴注及肌肉注射青霉素类可致急性肾衰竭、急性间质性肾炎，口服或静脉滴注青霉素类可致血尿、尿蛋白异常、尿崩症、尿潴留、肾绞痛等[9－11]。部分头孢菌素对肾小管有直接毒性，与用药剂量和用药时间有关，多见于第1代、第2代头孢菌素，第3代头孢菌素的肾毒性一般较低。已有碳青霉烯类药物泰能引起急性肾小管坏死的报道[11]。

磺胺类药物:该类药物易引起肾后性急性肾功能衰竭。在酸性条件下，饮水量少时在尿中可形成结晶，阻塞尿路，导致肾后性肾功能衰竭，少数可形成输尿管及膀胱结石。如复方新诺明可致血尿、结晶尿、腰痛，5%的患者可发生急性肾功能衰竭(ARF)，部分患者可发生溶血性贫血，少数可出现非少尿性急性肾功能衰竭[12]。

抗真菌药:两性霉素B肾毒性很强，但由于其独特的抗真菌作用，临床仍广泛应用。两性霉素B对肾小管有直接毒性作用，还可引起肾入球、出球小动脉收缩，使肾血流量和肾小球滤过率降低，导致急慢性肾功能损害。两性霉素B的肾毒性与用药总量、基础肾脏疾病、合并用药等有关，表现为Ⅰ型肾小管性酸中毒及抗利尿剂激素性肾、尿崩症、低血钾、低血镁、血肌酐及尿素氮升高[7，13]。

其他:引起肾脏损害的抗菌药物还有糖肽类药物(万古霉素、替考拉宁)、利福平、多黏菌素、四环素、氟喹诺酮类药物等，损害类型包括间质性肾炎、免疫性肾炎、肾小管中毒等。

2.2 非甾体抗炎药(NSAIDs)

该类药物的种类繁多，尽管具有多种不同的化学结构，但其药理作用及不良反应极为相似，其不良反应主要是胃肠道反应和肾损害，均与其药理机制有关[14]。几乎所有的NSAIDs均可引起肾损害，包括环氧化酶－2抑制剂，发生率约为3% ～5%。以非诺洛芬、布洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、萘普生、吲哚美辛、柳氮磺胺吡啶、对乙酰氨基酚、阿司匹林等引起的肾损害报道较多，选择性环氧化酶－2抑制剂如塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等也有引起肾损害的报道[15]。NSAIDs共同的作用机制是干扰花生四烯酸代谢，抑制环氧合成酶，导致前列腺素(PG)合成障碍，从而导致肾功能衰竭、水钠潴留和高血钾。另外，NSAIDs尚可引起体液或细胞介导的肾损害，以及长期应用所致的镇痛剂肾病(肾乳头坏死)，包括血流动力学介导的可逆性急性肾功能不全、急性间质性肾炎或肾病综合征、慢性间质性肾炎及肾乳头坏死[16]。

2.3 造影剂

随着血管内造影剂使用的普及，造影剂导致的肾功能损害发生率不断增加，已上升至医源性肾脏损害的第3位，被称为造影剂肾病，病死率高达34%，是造影剂使用中最严重的并发症之一17。其发病机理主要为肾脏血流动力学改变，直接引起肾脏血管阻力增加，肾灌流量下降，直接损害肾小管上皮细胞及氧自由基损伤等[18]。导致造影剂肾病的危险因素有:使用造影剂前已有肾功能损害是最重要的独立因素;糖尿病血管病变可促进造影剂肾病的发生;充血性心力衰竭患者因肾血流减少，加上造影剂引起肾血管收缩，可能增加肾脏缺血的风险;还与造影剂的剂量和渗透性有关，大分子含碘造影剂造成肾损害的危险性大于不含碘造影剂，造影剂的剂量越大、渗透性越高，都可增加肾损害的可能性;其他因素如循环血容量降低(如脱水、肾病综合征、肝硬化等)、近期接受过NSAIDs血管紧张素转换酶抑制剂等[17，19－20]。临床上常用的碘造影剂有离子型与非离子型两种。常用的离子型造影剂有泛影葡胺、碘他拉葡胺等，其渗透压高，不良反应发生率也较高，机体的耐受性较差。20世纪70年代开发出的非离子型造影剂，如碘海醇、碘普罗胺、碘必乐、碘曲仑等，具有相对低渗透性、低黏度、低毒性等特点，尽管如此，造影剂肾病的发生率仍在升高[21]。

2.4 免疫抑制剂

部分免疫抑制剂大量或长期使用有肾毒性作用，如环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤等。环孢素A是目前器官移植和治疗其他免疫性疾病广泛使用的免疫抑制剂，肾毒性是限制其临床应用的主要不良反应，10% ～40%的患者出现了肾毒性[22]。环孢素A的肾毒性分为急性和慢性两种，急性肾毒性主要与环孢素A促进肾小球旁细胞合成肾素，激活肾素－血管紧张素系统，导致肾血管收缩有关;慢性肾毒性与环孢素A间接促进转化生长因子－β(TGF－β)等多种细胞因子表达，引起肾间质纤维化等有关。其特征为进行性肾功能减退和不可逆性间质条状纤维化、肾小管萎缩[23]。因此，环孢素A使用前必须测定血肌酐及肌酐清除率若干次以明确基础水平，用药开始后应每两周监测肾功能及肌酐，凡较原基础水平升高30%以上者须减量，减量1个月后若持续上升则需停药，必须待血肌酐恢复到原水平或升高10%以内方可继续应用。使用他克莫司的患者在治疗期间都会出现肾功能异常(血肌酐、尿素氮升高，尿量减少)，故应避免与肾毒性药物联用[24]。

2.5 抗肿瘤药

可引起肾损害的常见抗肿瘤药有:细胞毒类药物中作用于DNA化学结构的药物，如顺铂和卡铂、环磷酰胺、丝裂霉素等;影响核酸合成的药物，如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6－硫鸟嘌呤，5－氟尿嘧啶等;生物靶向治疗药，如α－干扰素、白细胞介素－2等[25]。顺铂的肾毒性呈剂量依赖性，一次注射顺铂50 mg/m2，25% ～30%的患者会出现氮质血症，较大剂量与连续用药则可产生严重而持久的肾毒性，表现为血中尿素氮、肌酐升高。原有肾功能不全或曾接受有肾毒性的抗生素(如链霉素、卡那霉素、庆大霉素)的患者，使用顺铂后肾脏受损程度更严重，主要损害在肾小管，使细胞空泡化、上皮脱落、管腔扩张，出现透明管形。为减轻肾脏损害，目前广泛采用在用药前后大量输液的水化疗法，以降低顺铂血浆浓度，增加其肾脏清除率。环磷酰胺的肾损害主要是引起出血性膀胱炎和膀胱慢性纤维化，大量补充体液可避免。丝裂霉素的肾毒性发生率为，4%～6%呈剂量相关和累积效应，一旦发生即不可逆转，表现为蛋白尿、氮质血症、溶血尿毒综合征等，病理改变为肾小球硬化、系膜溶解、毛细血管内血栓、动脉内血栓及纤维素样坏死，故用药期间应密切随访血尿素氮、肌酐。在大剂量应用时，甲氨蝶呤及其代谢产物可沉积在肾小管而致高尿酸血症性肾病，表现为血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚至尿毒症。因此，有肾病史或发现肾功能异常、未准备好解救药四氢叶酸钙、未充分进行液体补充及碱化尿液时，不能采用大剂量甲氨蝶呤疗法。5－氟尿嘧啶在单独使用时多不发生肾毒性，但在合并其他药物如丝裂霉素时，肾毒性发生率接近10%，且病死率高。α－干扰素近年来广泛用于肿瘤的治疗，但可引起可逆性肾病综合征，组织学检查显示为急性肾炎与微小管病变，这种改变可在用药2周后出现，停药10 d内消失。白细胞介素－2在大剂量使用时急性肾功能衰竭的发生率可达90%，大剂量快速静脉注入可引起肾血管收缩导致肾小球滤过率下降，持续缓慢的输注、避免与NSAIDs等药物同用可降低肾损害的发生率[26]。

2.6 中草药及中药制剂

近些年来，中草药引起的药物不良反应有逐年增多的趋势，有关中草药致肾损害的病例相继被报道。中药致肾损害的原因主要有:中草药本身有肾毒性，中草药及中成药所含成分直接或间接导致肾小管损伤、坏死;中草药引起的过敏反应;药物服用过量或长期应用使药物蓄积;中西药配伍不当;煎煮方法不当;致溶血反应发生及某些含金属的中药及其制剂造成的肾损害。具肾毒性的常见中药有:植物类药如雷公藤、昆明山海棠、益母草、苍耳子、细辛、芫花、罂粟壳及含马兜酸类中草药;动物类药如鱼胆、全蝎、蜈蚣、斑蝥、红娘子、蟾蜍、海马等;矿物类药如朱砂(硫化汞)、雄黄(硫化砷)、砒霜(三氧化二砷)、水银(汞)、密佗僧(铅粉)、硼砂(四硼酸盐)、胆矾(硫化铜)等[27－28]。中药肾损害的发生机制尚不十分明确，尤其对肾脏存在不可逆的损伤，故必须引起重视，要消除“中药安全无毒”的错误观念，应遵循辨证施治和中病即止的原则，避免不合理使用中药。

2.7 其他

其他可致肾损害的药物还有:利尿剂，如氨苯蝶啶、利尿酸、速尿;脱水剂，如甘露醇;血管紧张素转化酶抑制剂，如卡托普利、依那普利;神经精神病药物，如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、锂剂;静脉注射用免疫球蛋白[29]等。

3 结语

药物在体内的代谢过程多种多样，但主要是通过肝脏(部分在其他组织)的降解及肾脏的排泄。药物经肝脏代谢，一部分被灭活，一部分代谢物仍有药理活性，但许多药物不经代谢而以原形由肾脏排泄。肾脏是大多数药物及其代谢物的主要排泄器管，临床上要十分注意用药指征，注意用药剂量及用药时间，尽量避免造成肾损害。临床上除监测尿液变化外，还应观察血肌酐水平，必要时可测定药物血浆浓度。要减少或避免某些药物对肾脏的损害，一方面要加强临床医生对药物的重视及正确使用，另一方面药师也应深入临床，发挥专业知识优势，发挥积极作用。

[1]Fanos V，Cataldi L.Drug misadventufing in neonatal nephrology[J].Pediatr Med Chir，2002，24(2):150 － 156.

[2]AvisonAM.Textbookofclinicalnephrology，drug － inducednephropathies[M].London:Oxford University Press，1997:1 － 3.

[3]王海燕.肾脏病学[M].第2版.北京:人民卫生出版社，2003:1 689－1 692.

[4]徐叔云.中华临床药物学[M].北京:人民卫生出版社，2003:106－107.

[5]李晓忠.药物性肾损害[J].实用临床儿科杂志，2005，20(11):1 167－1 168.

[6]何威逊，杨 友.抗生素与肾损害[J].临床儿科杂志，2005，23(12):882－884.

[7]肖永红.抗菌药物的肾毒性问题[J].肾脏病与透析杂志，2006，15(3):241－242.

[8]刘 军，赵 敏.氨基苷类抗生素的肾毒性及降低肾毒性的对策[J].国外医学·抗生素分册，2003，24(6):253－256.

[9]宋 鑫.青霉素头孢菌素致肾损害不容忽视[J].实用乡村医生杂志，2003，10(3):47.

[10]熊锦华，范公忍，张成平.大剂量青霉素致急性肾衰竭[J].药物不良反应杂志，2007，9(2):134 －135.

[11]曹 健，张恩娟，卢春来.青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析[J].中国药房，2006，17(4):290 －292.

[12]穆冬兰.磺胺类药物致肾损害的研究[J].黑龙江医药，2006，19(4):312.

[13]高国平，苏治英.两性霉素B肾中毒[J].国外医学·外科学分册，1995，22(4):218 －219.

[14]施桂英.非甾体抗炎药的肾毒性[J].药物不良反应杂志，2004，6(4):240－243.

[15]周德福 .非甾体抗炎药肾损害[J].中国医药导刊，2008，10(6):812－814.

[16]吴促明.警惕非甾体抗炎药物引起的肾损害[J].中国临床医生杂志，2007，35(8):65 －67.

[17]Omer T.Risk Markers for Contrast－ Induced Nephropathy[J].American Journal of the Medical Sciences，2007，334(4):283 －290.

[18]Idee J，Boehm J，Prigent P，et al.Role of Apoptosis in the pathogenesis of Contrast Media－induced Nephropathy and Hints for its Possible Prevention by Drug Treatment[J].Anti－inflammatory＆ Anui－Allergy Agents in Medicinal Chemistry，2006，5:139 －146.

[19]Davidson CJ，Hlatky M，Morris KG，et al.Cardiovascular and renal toxicity of a nonionic radiographic contrast agent after cardiac catheterization[J].A prospective trial.Ann Intern Med，1989，110(2):119 － 124.

[20]Mehran R，Nikolsky E.Contrast－induced nephropathy:Definition，epidemiology，and patient at risk[J].Kidney Int Suppl，2006，100:S11 －S15.

[21]Davidson C，Stacul F，McCullough PA，et al.CIN Consensus Working Panel.Contrast medium use.Am J Cardiol，2006，98(6A):42K － 58K.

[22]Shihab FS，AndohTF，Tanner AM ，et al.Role of transforming growth factor－beta 1 in experimental chronic eyelosporine nephropathy[J].Kidney Int，1996，49:1 141 － 1 151.

[23]陈嘉薇.环孢素A肾毒性机制的研究进展[J].中华器官移植杂志，2003，24(7):255 －256.

[24]史天陆，孙言才，沈爱宗，等.他克莫司临床不良反应与防治[J].中国医院用药评价与分析，2009，9(1):67－69.

[25]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知[M].北京:人民卫生出版社，2005:803－804;637－696.

[26]陈 楠，沈平雁.肿瘤化疗药物与肾脏损害[J].临床内科杂志，2003，20(4):171 －173.

[27]王继明，孙 伟.中草药肾毒性及中医药对抗策略[J].中国中西结合肾病杂志，2006，7(9):553 －554.

[28]赵广娟，闫 芳.中药引起药源性肾损害[J].中国误诊学杂志，2007，7(21):4 966 －4 968.

[29]文 海.免疫球蛋白致肾衰[J].药学进展，2000，24(4):254.

R969.3;R692

A

1006－4931(2011)02－0080－03

徐航(1978－)，女，汉族，主管药师，从事临床药学工作，(电子信箱)xiaochongzi78@sina.com。

2010－02－21)