专利即将到期药品的信息获取及开发对策研究

2011-02-10吉婉婉

中国药业 2011年18期

刘娟，董丽，吉婉婉

（沈阳药科大学工商管理学院，辽宁沈阳 110016）

在未来几年里，诸如耐信、施多宁、希罗达等畅销药物均面临专利到期的问题，届时各种仿制药就会纷纷上市，最先上市的仿制药能够给制药企业带来较大的市场价值，而后期推出的仿制药由于价格的下跌使市场价值大打折扣。因此，制药企业应尽早把握专利即将到期药品的信息，并做好目标药品的开发工作，以利于在药品专利到期后迅速推出自己的仿制产品。目前专利即将到期药品虽然受到了业界的关注，但相关研究性文章很少，多是一些信息和报道。为此，笔者对此进行了探讨，以期为制药企业关于专利即将到期药品的开发提供参考。

1 对专利即将到期药品的理解

利用“专利”“药品”“到期”或“即将到期”等关键词在百度、Google等搜索引擎以及中国健康网、医药化工网等信息网站中进行搜索，就会获得许多专利即将到期药品的信息，包括药品名称、到期日期和专利持有公司等。例如，辉瑞公司的重磅药品立普妥专利已于2011年6月到期。透过这些信息，不禁让人产生以下疑问：专利即将到期是指该件专利即将在哪国市场上失去相应独占权，因为专利权具有地域性特点，导致一件专利在各国出现不同的到期日期；所谓专利即将到期是指哪一件专利即将到期，因为专利申请人往往会就某种药品申请几件甚至是几十件专利，包括化合物专利、化合物成盐专利、组合物专利、原料药或制剂制备方法专利以及用途专利等；专利即将到期药品仅仅意味着关注近一两年里丧失专利权的药品吗？笔者在检索、整理专利即将到期药品的工作过程中，参阅了相关文献，形成了对上述问题的理解：由于美国是世界上第一专利大国和新药开发大国，世界上每年开发的新分子实体无一不到美国申请专利[1]，因此认为在没有特别说明的情况下，专利即将到期是指在美国市场上失去相应独占权，这在利用相关数据库（下文将具体说明）对专利即将到期药品信息进行验证时得到了确认，而对于国内及其他市场上的专利药品到期日期一般都会注明；专利即将到期主要是指药品中活性成分的化合物专利即将到期，例如波力维专利到期日是以其活性成分氯吡格雷US4847265专利（氯吡格雷化合物及其盐的专利）的到期日期来确定的，Bepreve专利到期日也是以其活性成分苯磺酸贝他斯汀US6780877专利（贝他斯汀苯磺酸盐的专利，化合物的盐也是一种化合物）的到期日期来确定的；专利即将到期药品的到期时间长短决定了制药企业对这些药品的开发与市场推出计划，故到底提前几年关注须考虑药品开发难度、制药企业开发能力等多方面因素。

专利药品尤其是畅销药品蕴含着巨大的市场商机，这也是梯瓦、南星、西普拉等大型非专利药公司乐此不疲地挑战专利的根本原因。然而，对绝大多数缺乏自主创新能力的国内制药企业而言，目前尚不具备挑战专利的实力，因此在关注并有效利用专利即将到期药品信息的基础上对相关药品进行开发，是其提升开发能力甚至是分享一定市场份额的重要途径之一。

2 专利即将到期药品的信息获取

及时准确地掌握专利即将到期的药品信息，是开展相关开发工作的前提，应选择有效的途径来获取这些信息，前面提到的搜索引擎以及医药信息网站是有效途径之一。但需要注意的是，有的信息缺乏准确性，需要将药品的活性成分、专利号或其他信息内容带入到权威的数据库中进行验证。为方便快捷地获得专利即将到期药品的信息，可以利用一些收费的专业数据库，例如dialog中的patent数据库，只需在Pharma Patents中的drug name输入药品中活性成分的英文名称，patent type选择product即可获得专利到期信息，当然也可以从专利代理机构或医药信息服务机构购买所需信息。笔者在此仅介绍如何利用免费的权威数据库资源检索专利即将到期药品的信息，具体步骤如下。

步骤一：如果没有具体关注的药品品种，只是想了解某年或某几年专利到期药品的信息时，可以利用 chemdatas中的橙皮书（Orange Book）数据库。该数据库根据美国食品和药物管理局（FDA）橙皮书（Orange Book）每周更新1次，比较专业、准确，网址为http：// www.chemdatas.com/FDA/FDASearchC2.aspx，分别在专利到期日的起始时间和截至时间处输入相应时间后进行检索，所得信息量十分大，包括该时间段内所有到期专利的药品信息，至于到期专利具体是属于活性成分的化合物专利还是化合物晶型专利或者是制备方法专利等，需要将其中的专利号（文中所提的专利号都是指专利公开号）带入欧洲专利局的世界专利数据库，在查阅权利要求书后作进一步判断。

步骤二：如果已有确定的目标药品，可以利用FDA橙皮书（Orange Book）数据库，网址为http：//www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/ob/default.cfm，点击“Search by Active Ingredient”超链接，输入药品中活性成分的英文名称，点击搜索后得到申请号的信息，打开“申请号”超链接，再点击“View”超链接即可得到专利号及专利到期日的信息。其中有的专利号后面加“＊PDE”，表示在儿童身上测试的药品获得另外6个月的市场保护期。另外，也可以运用上述chemdatas中的橙皮书（Orange Book）数据库，在活性成分框中输入药品中活性成分的英文名称，点击搜索后同样得到申请号的信息，再打开“申请号”超链接便可得到专利号及专利到期日的信息。后一数据库登入速度较快，使用时相对方便一些。

步骤三：通过步骤二获得的药品专利号往往不止一个，因为药品基础专利（主要是指化合物专利）通常比其他从属专利先失去专利保护，故可先考虑最早将到期的专利，将其专利号带入到欧洲专利局的世界专利数据库，根据权利要求书的内容判定其是否为基础专利，如果不是基础专利，再考虑其他即将到期的专利，基础专利确定后便得到通常意义上的药品专利到期日期，即基础专利的到期日期。以上得到的是药品专利在美国的专利到期信息。如果要考虑其在中国的专利情况时，可打开对应专利中的同族专利链接，查找以“CN”开头的专利号，找到后打开链接即可得到具体的专利情况；也可以将所获得的专利号带入中国国家知识产权局的专利数据库中进行查询。对于专利到期日的计算，申请日在1993年以前的产品专利需从我国国家食品药品监督管理局的药品行政保护数据库中查询，制备方法、用途等其他发明专利以及申请日在1993年以后的产品专利直接用申请日期加20年，基础专利主要为化合物专利，故一般以1993年为分界线来确定到期日期。

步骤四：在获得基础专利的到期信息后，如需进一步了解围绕该药品的所有专利情况，可先确定国际专利分类号，然后再利用相关国家的专利数据库进行检索。比如要了解某一药品在我国的所有专利情况，首先进入中国国家知识产权局的专利数据库，点击“IPC分类检索”，按照左边的超链接提示确定分类号，或直接在分类号或主分类框中输入准确的国际专利分类号，点击搜索得到相关专利信息，最后根据专利发明名称及专利说明书从中筛选出目标药品的专利信息。另外，要了解某一药品在美国的专利情况，可以直接通过步骤二获得简单的药品专利信息，详细信息进入美国专利商标局或欧洲专利局查询。

3 专利即将到期药品的开发对策

3.1 明确目标市场及目标药品

一方面，制药企业可以先根据自身发展战略确定目标市场，然后通过自行检索或购买等途径获取目标市场上的专利即将到期药品信息，通过企业内部讨论、专家咨询、市场调研等多种方式对专利即将到期药品进行反复筛选，进而确定待开发的目标药品；另一方面，制药企业也可以先根据本企业所关注的药品细分领域来确定目标药品，再结合该药品的市场分布情况及企业自身状况确定目标市场。

3.2 全面检索、分析目标药品在目标市场上的专利情况

在没有特别说明的情况下，药品专利即将到期仅仅是指其中的基础专利失去了专利保护，而围绕该基础专利形成的一系列从属专利仍然会在一定程度上限制非专利权人。因此，制药企业需要获取目标药品在目标市场上的所有专利保护信息，并在仔细分析专利文献的基础上，采用避开工艺、改变晶型、形成新组合物等方式绕开从属专利的限制，尽可能避免产品上市后的专利纠纷。对于创新能力较强的制药企业，可对基础专利展开深入的研究，进而对其加以改进并形成新的质量层次较高的专利，如兰索拉唑就是在奥美拉唑的基础上进行改进而得。

3.3 根据药品专利到期日期确定目标药品的开发计划

对他人获得中国专利的药品，可以在该药品专利期满前2年内提出注册申请，因此以国内市场为目标市场的制药企业应提前做好专利即将到期药品的开发工作，一旦到了规定的注册时间就立即提出注册申请，尽量使自已的仿制产品能够分享专利药过期市场份额。对于以其他市场为目标市场的制药企业，应先了解目标国家的注册规定，再着手准备目标药品的开发工作。至于制药企业到底应提前几年关注并开发专利即将到期药品，这依赖于目标药品的开发难度、企业绕开从属专利限制所要进行的试验探索以及企业本身的开发能力等。为保证目标药品的开发工作顺利进行，制药企业应提前拟订开发计划，一方面要完成规定时间内的注册申请，另一方面要留有足够的时间去优化工艺，应对意外情况。

3.4 跟踪相关信息，适时对目标药品的开发计划进行调整

专利即将到期药品的信息并不是一成不变的。例如专利即将到期日期会因专利官司、专利保护期延长制度、专利费用未缴纳等原因而发生变化，这就意味着制药企应该对所获取的信息进行跟踪，而目标药品开发计划的制订很大程度上依赖于先获取的信息，必要时还需对此进行调整。

3.5 提高企业自身的仿制能力，特别是首仿能力

所谓首仿，简单地说，就是某制药企业的仿制药先通过了某一国的药品注册申请。目前不管是在国际还是在国内，首仿能力已经成为仿制药企业一种重要的竞争优势。对于首仿能力较强的制药企业，往往会从成功推出的首仿药中获益，首仿药会以低于专利药的价格不断扩大市场份额，同时又会在竞争尚未形成的仿制药市场上获得价格优势。而在美国市场上，通过专利挑战途径的首仿药还可以获得180 d的市场独占权，这其中的市场价值不言而喻。首仿能力通常是制药企业技术综合能力的体现，现国内首仿能力较强的制药企业有浙江海正药业、华海药业、江苏先声药业等，但与印度、欧美等国的仿制药企业相比，我国制药企业的仿制能力还不强。例如美国市场上180 d的市场独占权基本上都与我国的制药企业擦肩而过。因此，习惯于仿制的国内制药企业有必要提升自身的仿制能力，争取在国际仿制药市场上扮演重要角色。

3.6 提起无效宣告请求，扫除药品从属专利的权利限制障碍

药品专利即将到期主要是指其中的基础专利将失去保护，但这并不意味着制药企业能够将该药品轻而易举地仿制出来，有些药品从属专利的保护范围也是很难绕过的。这时制药企业可以对专利文献进行全面分析研究，查找专利漏洞，探讨授权专利被宣告为无效的可能性，进而作出是否提起无效宣告请求的决定。实际上，提起无效宣告请求在国内并不陌生，比如国内制药企业曾对罗格列酮的组合物专利提起无效宣告请求，在该件专利被宣告为无效后，除马来酸外，其他酸盐形式的罗格列酮便可以得到开发。