造影剂肾病的研究进展

连德德,姚嵩梅,李洪军

(吉林大学中日联谊医院,吉林长春130033)

造影剂肾病(Contrast-induced nephropathy,CIN)是指除外其他因素在血管内造影后新发的或加重的肾功能损伤,常用量化定义为使用造影剂后72 h内出现的Scr(血清肌酐)升高≥44.2μ mol/l(或0.5 mg/d1)或较基线升高25%以上[1]。自1955年Alwall等报道首例CIN以来,随着影像放射检查技术的进步和介入治疗手段的增多,血管内造影剂的应用也日益增多,发生造影剂肾病者也随之增多。

1 造影剂

1.1 种类和特点

CIN发生率与造影剂的种类和用量有关。目前用于介入放射学的多为含碘制剂,都是三碘苯衍生物,根据渗透压、结构以及电离情况等可分为不同类型。目前临床所用的造影剂分为低渗(lo-osmolar contrast media,LOCM)、离子型和非离子型等渗(iso-osmolar contrast media,IOCM)与离子型高渗(hiosmolar contrast media,HOCM)4类。渗透浓度是指溶解颗粒比和碘原子数,渗透浓度越高碘原子数也越多,显影效果也越佳,渗透毒性也越大。然而,需强调的是低渗造影剂是相对于高渗造影剂而言的,其渗透压仍显著高于血浆渗透压(600-900mOsm/kg H2O)。等渗造影剂是近年研制出的与血浆渗透压一致的造影剂。上世纪90年代,二聚体造影剂的出现,明显提高了非离子型低渗透造影剂的显影效果,与单聚体造影剂相比,其在增加碘原子数和水溶性的同时也增加了粘度[2],粘度的增加会潜在影响肾血流量和肾小管尿流。有研究指出,使用等渗二聚体剂的高危病人CIN的发病率较低。1993年31个研究显示LOCM的肾毒性明显小于HOCM,其中25项研究HOCM组CIN患病率与 LOCM组的比值为1∶0.61,且HOCM组Scr上升值明显高于LOCM组。由此可见,等渗造影剂较低渗和高渗造影剂肾毒性小,低渗造影剂较高渗造影剂肾毒性低。含碘造影剂本身具有直接细胞毒作用,多项研究证实血管内造影剂进入人体后对血液流变学、电解质、生物电离子、渗透压等的生理平衡影响越小,引发CIN概率越低。但是,所有造影剂对存在危险因素者都有引起造影剂肾病的可能。因此,临床上应综合经济情况、显影效果以及肾毒性等选择造影剂。

1.2 药理学

所有造影剂分布的动力学相似,具有低亲油性、低血浆蛋白结合和最小的生物转化[2]。造影剂一旦入血便开始转运,且碘含量呈双指数衰减,半衰期约为2小时[2]。造影剂到达肾脏后,微粒往往停留在近曲肾小管上皮细胞外,这也许是此部位易于受损伤的缘由。几乎所有造影剂是由肾脏清除,肾功能正常时以原形由尿液排出,存在肾功能损害时,肝脏代谢、肝肠循环、胆汁消除增加。像其他渗透微粒一样,管腔内的造影剂减少肾小管对水的重吸收,因此导致腔内压增加和肾小球滤过梯度下降。使输送到肾小管远端部分钠和水增加,从而激活管-球反馈,降低了整个肾脏的肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)。肾间质的压力升高使局部直小血管受压导致肾髓质缺氧,从而导致GFR降低。

2 流行病学

在普通人群CIN的发生率低于1%。但高危人群则明显升高,如肾功能不全、糖尿病、脱水、充血性心力衰竭、急性冠脉综合症等。Nash K等研究认为CIN为院内获得性急性肾衰竭的第3位原因,占急性肾衰竭的11%。无肾功能损害者CIN发生率为3.3%-8%,存在肾脏疾病或糖尿病者增加为12%-26%[3]。CIN临床表现为非少尿性和短暂性,Scr峰值多数出现在第3天左右,2周左右恢复至正常水平。一些人发展为肾衰竭,且这些人中大约1%需透析治疗[2]。尽管数目小,但该人群的发生率和死亡率惊人的高,院内死亡率达30%,2年死亡率达80%[4]。这些研究数据表明,原有肾功能不全者应用造影剂可导致短期内死亡,且使远期存活率下降。

3 发生机制

造影剂引起肾损害的机制尚不清楚。但目前认为最可能是肾脏血流动力学变化和造影剂所致肾髓质缺氧和直接的细胞毒性共同作用的结果,同时可能会受到其它因素的影响。

3.1 血流动力学改变和髓质缺血

造影剂对肾血流的影响主要表现为肾脏血管先短暂扩张,然后持续性收缩,可长达4小时甚至更长时间。安静情况下,肾脏在一定肾动脉灌注压范围内(80-180 mmHg)能通过自身调节使肾血流量保持相对稳定,皮质-髓质血液供应存在区域性差异,皮质血供丰富而髓质稍差。髓质自动调节在一定程度上依赖于细胞外水化状态,此处容量的增多可能会削弱自动调节机制。

造影剂对肾脏的损伤作用,其机制可能为:①造影剂使血浆渗透压升高,导致血容量增加,产生渗透性利尿,水钠以及其他电解质排出增加,肾脏通过管-球反馈使出入球小动脉收缩,肾脏血容量减少;②肾皮质和髓质血供减少,肾内血液重新分布,出现皮质从髓质盗血;③因髓质自身血供少,且又是钠水重吸收的重要位置、耗氧量大,尤其是近皮髓质;④造影剂高渗作用增加髓质转运负荷,氧耗增加,持续缺氧使上皮细胞坏死;⑤造影剂引起髓质血管内红细胞聚集,血液粘稠度增加、流速减慢、携氧能力下降,进而加重对髓质的损伤。上述情况的发生可能与腺苷、前列腺素、一氧化氮(NO)、内皮素、钙离子等内皮细胞、血管活性物质的作用有关。肾髓质氧分压降低使腺苷释放,它通过激活低亲和力的A2受体产生血管舒张功能,这可能会增加髓质的血液流量。然而,当它激活高亲和力的A1受体时,产生强有力的血管收缩作用,减少肾皮质和肾净血流量。前列腺素引起血流从表面到近皮质髓质的再分配,并且在肾髓质丰富。有证据表明,NO通过其血管舒张作用及抑制NO产生来干扰这一过程而在肾自动调节中具有关键作用[5]。内皮素是强有力的缩血管剂,能引起肾血流量和肾小球滤过率降低和收缩外髓部直小血管降支,从而导致肾髓质缺血。

3.2 细胞毒作用

几乎所有亲肾脏的水溶性碘造影剂均对肾小管上皮细胞有直接细胞毒效应,细胞毒作用主要是对肾小管的损伤。近曲肾小管上皮细胞接触造影剂后发生空泡样改变和胞质溶酶体改变为特征的直接细胞毒效应。缺氧情况下,可加重细胞毒性效应,其机制可能与破坏肾小管上皮细胞线粒体完整、干扰细胞代谢有关,其组织学改变与毒性作用一致[6]。观察到的对细胞的影响包括:肾小管上皮细胞极性紊乱、细胞能量的失调、钙平衡紊乱,以及细胞凋亡。另外,研究还发现造影剂本身能引起氧自由基的增加并直接引起肾小管损伤,脂质超氧化物也参与损伤过程[7]。

3.3 肾小管阻塞

造影剂通过两种机制引起肾小管阻塞:①造影剂含较多的电解质,引起Tamm-Horsfall蛋白分泌和沉淀,造成肾小管阻塞,损害肾功能。②引起草酸盐、尿酸盐形成增加并沉积,从而引起肾小管阻塞,损伤肾小管。

3.4 氧自由基

细胞内活性氧(Reactive oxygen species,ROS)是可以作为细胞外信号分子的内生粒子,并可能参与血管收缩剂的作用[8]。当R OS的量超过抗氧化剂的水平时氧化应激发生。这已被认为是慢性肾功能衰竭和糖尿病增加CIN发生率的原因所在。造影剂可减弱抗过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性,并可导致氧自由基生成增加,从而介导肾小管的损伤。因此,活性氧已被认为是CIN的发病机制之一。

3.5 其他因素

有研究认为免疫机制及造影操作损伤所产生的微胆固醇栓子的形成可能与CIN的发生有关。

4 危险因素

CIN的危险因素包括:肾功能不全、糖尿病、造影过程中的因素(多支病变、增加的造影剂量、应用主动脉球囊反搏)、充血性心衰(NYHA分级 Ⅲ-Ⅳ级)、高龄(＞75岁)、贫血、急性冠脉综合症、低血细胞比容等。多数研究认为肾功能不全、糖尿病肾病为独立危险因素,造影剂的类型和用量为重要危险因素。

2004年Mehran等[9]对CIN的危险因素建立了评分系统(即 Mehran Risk Score,MRS),其中 eGFR＜20 mlo/min·1.73 m2为6分、20-40为4分、40-60为2分,低血压(收缩压＜80 mmHg持续至少1 h且需要增强收缩治疗)、慢性肾功能不全、充血性心衰(NYHAⅢ-Ⅳ级或有肺水肿病史)和IABP为5分,年龄＞75岁为4分,糖尿病与贫血为3分,每增加100 ml造影剂为1分,Scr＞1.5 mg/dl为4分。危险积分为11-16时,CIN风险为26.1%、血液透析风险为1.09%,当危险积分≥16时,CIN风险为57.3%、血液透析风险为12.6%,11-16分时分别为26.1%、1.09%,6-10为 14.0%、0.12%。MRS已被证实对在非紧急经皮冠脉介入治疗后造影剂肾病的预测上有临床意义[10]。MRS在预测CIN需透析和1年后死亡率分别为:高危(11-15分)15.5%、13.5%,中危(6-10分)5.5%、5.7%,低危(≤5 分)1.9%、2%[9]。

4.1 肾功能不全

肾功能损害(Scr＞132 μ mol/l或 1.5 mg/dl)是造影剂肾病的独立危险因素。CIN共识工作组认为:Scr水平女≥1.0 mg/dl,男≥1.3 mg/dl时CIN危险增加。一项对7586位患者接受PCI的研究中,Scr≥3.0 mg/dl时CIN发病率为30.6%,Scr2.0-2.9 mg/dl时为22.4%,而Scr正常者仅为2.4%[11]。另一项研究中,Scr从1.5 mg/dl升到6.8 mg/dl,ClN发病率从8%升至92%;GFR从50 ml/min降至10 ml/min,发生CIN需透析的可能性从0.04%升至48%;而且需透析者中13%到50%终生依赖透析。

4.2 糖尿病

以往研究表明在所有的危险因素中,糖尿病合并慢性肾病是最重要的危险因素[12]。CIN在糖尿病患者中的发病率为5.7%-29.4%[13],可能与其高发病率以及心血管并发症的病谱广有关。许多研究证实,无肾功能不全的糖尿病患者发生CIN的风险与普通人群无明显差异,但是糖尿病肾病发生CIN风险是单纯肾功能不全者2倍。另有研究显示糖尿病伴有Scr2.0-4.0 mg/dl者 CIN发生率是 27%,Scr＞4.0 mg/dl时CIN发生率高达81%。由此可见,仅仅存在糖尿病而无其他并发症时,对CIN的发生率影响较小,而一旦合并有肾脏损伤,CIN的发生率明显增高,且较单独存在肾脏损害者发生率高。

4.3 造影剂用量

CIN发生与造影剂用量有关,但二者是阈值关系,而非线性关系。剂量低至20-30ml也可能诱发CIN,这说明造影剂不存在安全剂量。Cigarroa等对肾功能不全者推荐的最大造影剂用量为:5 ml×体重(kg)/Scr(mg/dl),一般不超过300 ml。造影剂量超过300 ml是CIN的独立危险因素[14]。有研究发现普通人群每增加100 ml造影剂,CIN风险增高12%[15]。Mehran等[16]对1500例行PCI术同时存在糖尿病患者研究发现,造影剂用量大于600 ml者并发CIN率远高于低剂量组。Laskey等[17]研究发现当剂量超过肌酐清除率的3.7倍时,发生CIN危险明显增高。

4.4 血容量不足和低血细胞比容

Nikolsky E等[18]的研究表明,低基线血细胞比容和红细胞压积围术期下降是重要危险因素。男女增加CIN的风险的血细胞压积最低基线分别是38.4%和34.4%。基础血细胞比容每减少3%,在有或无基础肾功能损害者CIN的可能性分别增加11%或23%的。目前水化治疗可预防CIN发生也从另一方面证实血容量不足是CIN发生的危险因素。

4.5 充血性心力衰竭

充血性心力衰竭也是CIN的危险因素之一,尤其是心功能≥Ⅲ级或左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)减少者。Dangas等[19]指出 LVEF＞30%时,对CIN的发生无影响。

4.6 主动脉球囊反搏(intra-aortic ballon pump,IABP)

IABP诱发CIN原因可能是球囊可将大动脉的胆固醇微栓子带入肾脏,而且行IABP的患者血流动力学多不稳定。Marenzi等[20]研究显示IABP是CIN的危险预测因子。Mintz EP等[21]发现IABP应用是PCI术后患者发生CIN需透析治疗的危险标志。

4.7 高龄

高龄(＞75岁)者CIN发病率高可能存在多方面因素,包括GFR降低、肾小管浓缩功能减退,以及已存在多种血管疾病等。Marenzi等[20]对208位急性心肌梗死行PCI的患者的研究发现年龄≥75岁是CIN的独立危险因素。

4.8 其他

其他危险因素还包括冠脉搭桥、冠脉再灌注延迟、外伤、肺水肿、急性呼吸窘迫综合症等。

5 预防和治疗

造影剂肾病现在还没有有效的治疗措施,预防是关健。近年来通过国内外进行的前瞻性研究,一些预防措施已被推荐。

在所有的措施中,水化已被证实是最安全有效经济易行的措施。水化能降低CIN发生率与增加肾髓质血液灌注有关。通过增加尿量防止造影剂诱发的肾小管阻塞,且扩容可预防造影剂渗透性利尿所致的脱水。Wrobel W等[22]对102例患有糖尿病行冠脉造影者的对比研究发现,口服矿泉水和静脉给予生理盐水的保护作用相当。因此对不便于建立静脉通路者可以采取口服水化预防CIN。近来一项对425例行PCI病人的研究显示联合静脉和经口扩血容量能明显降低CIN发生率[23],而且此法经济易操作。水化时要以100ml/h静脉给予生理盐水扩容,且对饮水没有限制,在气候干燥或较热的情况下适当增加液体量,适合于无充血性心衰者。如无经口摄入的禁忌症,鼓励由口摄入。造影剂安全组织推荐在用造影剂前后24h水化的液体量分别至少为500 ml和2 500ml。但存在充血性心衰者,要降低水化速度和量,最好用0.45%氯化钠。有人就半渗盐水和生理盐水对CIN的预防作用的对比观察显示,造影前后12h分别给予生理盐水和0.45%盐水,各2000ml/次,结果生理盐水组容量增加,血红蛋白、红细胞压积和血浆白蛋白水平降低,与应用前都有明显的变化。0.45%盐水组血浆和尿液渗透压反而降低,Scr升高的水平两组相似。因此,可以说:(1)生理盐水能扩容,而低渗盐水不能;(2)等渗、低渗盐水对SCr升高无明显不同。提示用低渗盐水预防CIN时容量扩张的危险性小,对严重心脏功能减退者尤为适合。

6 总结和展望

造影剂肾病应引起临床各科室医师的足够重视,尤其是常应用造影剂的科室。进行合理的水化等预防措施,并监测相关指标,早发现早处理。CIN早期的其他诊断指标和CIN发生机制有待进一步的探讨和研究,如尿M-乙酰-β-葡萄苷酶、丙氨酸氨基肽酶、γ-谷氨酰转肽酶,以及尿β2微球蛋白等肾小管损害特征性指标。对各个危险因素或不同因素结合体发生率的大病例统计分析需要进一步研究,从而根据危险度进行不同分级化处置。效果不太明确的预防措施大规模多中心临床研究要进一步的进行。加快更低肾毒性的造影剂的开发研究。总之,造影剂肾病的预防需要多个相关部门的合作。

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