6位芳基化嘌呤衍生物的合成实验解析

毛润泽

(河南师范大学 ,河南新乡 453007)

嘌呤本身不存在于自然界中,但其衍生物 (也常称为嘌呤碱)在自然界分布很广,如腺嘌呤和鸟嘌呤是核酸的组成部分。嘌呤体系包括天然和合成两大类物质,其中最常见的嘌呤衍生物有咖啡碱、茶碱、腺嘌呤、鸟嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、6-巯基嘌呤、2-氨基 -6-氯嘌呤,2,6-氯嘌呤等。随着近年来全世界制药工业前所未有的发展,与之相关的医药中间体的研究开发任务艰巨。有资料报道:为了满足国内化学原料生产需要,每年我国需花费3 000万美元进口各种中间体 5 000 t以上,医药中间体不仅在国内有广阔的应用前景,且在国外也有潜在的市场。

1 6位芳基化嘌呤衍生物的合成路线

1.1 9-苄基 -6-苯基嘌呤的合成路线

1.2 9-正丁基 -6-苯基嘌呤的合成路线

2 6位芳基化嘌呤衍生物的合成实验

2.1 仪器、药品与试剂

仪器:ZF-2型紫外仪,上海市安亭电子仪器厂;显微熔点测定仪,四川大学仪器厂;85-2型磁力搅拌器,河南省巩义市予华仪器有限责任公司;磁力搅拌器,河南省巩义市予华仪器有限责任公司;循环式多用真空泵,郑州市长城科工有限责任公司;核磁共振仪 BrukerAC 400,瑞士布鲁克公司;电子天平,奥豪斯仪器 (上海)有限公司。

药品与试剂:溴化苄,化学纯,上海化学试剂总厂;氢化钠,分析纯,上海达瑞精细化学品有限公司;N,N-二甲基甲酰胺,分析纯 AR,天津市德恩化学试剂有限公司;四 (三苯基磷)钯、苯硼酸、碳酸铯,氢碘酸,均为化学纯,上海达瑞精细化学品有限公司。

2.2 9-苄基 -6-苯基嘌呤的合成

向 50 mL圆底烧瓶中加入 20 mL DMF,称取 15 mmol 60%的NaH(0.603 g)。在搅拌的过程中将称取的 NaH分批加入到圆底烧瓶中,待 NaH溶完,称取 1.54 g产物 1(10 mmol),分批加入至圆底烧瓶中,常温搅拌 30 min。然后向圆底烧瓶中缓慢滴加20 mmol苄基溴 (2.38 mL)于室温下搅拌反应,TLC跟踪监测反应。反应结束后向反应液加入 20 mL乙酸乙酯,然后将混合溶液转移至分液漏斗中,先用蒸馏水 (3×20 mL)洗涤有机相;再用饱和 NaCl溶液(3×20 mL)洗涤有机相;然后用 30 mL乙酸乙酯对水相反萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后真空下浓缩有机相,残余物经柱层析 (乙酸乙酯 ∶石油醚=1∶5作为洗脱剂)纯化得白色固体粉末 2。

称取 0.737 g产物 2(3 mmol),0.549 g苯硼酸(4.5mmol),0.347gPd(Ph3P)4(0.3mmol),1.955 g碳酸铯 (6 mmol)加入到 25 mL圆底烧瓶中,再加入 6 mL PhMe。通过 N2-真空多次交换进行氮气保护,TLC跟踪反应。12 h后反应完毕,反应结束后向反应液加入 20 mL乙酸乙酯,然后将混合溶液转移至分液漏斗中,先用蒸馏水 (3×20 mL)洗涤有机相,再用饱和 NaCl溶液 (3×20 mL)洗涤有机相,然后用 30 mL乙酸乙酯对水相反萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后真空下浓缩有机相,残余物经柱层析 (乙酸乙酯 ∶石油醚 =1∶5作为洗脱剂)纯化得白色结晶粉末 3。

2.3 9-正丁基 -6-苯基嘌呤的合成

取 50 mL氢碘酸加入到圆底烧瓶中,置冰盐浴冷却到 0℃,然后缓慢加入 5.7 g 6-氯嘌呤 (0.04 mmol)。保持反应温度低于 0℃。1.5 h后停止反应,将混合溶液移至盛有 40 mL冷水的烧杯中,缓慢滴加氨水调 pH值为 7～8。待沉淀完全析出后,抽滤,少量冷水洗涤,室温下烘干得中间体 4。

在一圆底烧瓶中加入 20 mL DMF,称取 0.603 g 60%的 NaH(15 mmol)。在搅拌的过程中将称取的NaH分批加入到圆底烧瓶中,待 NaH溶完。称取2.46 g 6-碘嘌呤 (10 mmol),分批加入至圆底烧瓶中,常温搅拌 30 min。然后于室温搅拌下向圆底烧瓶中缓慢滴加 2.28 mL碘代正丁烷 (20 mmol),TLC跟踪监测反应。反应结束后向反应液加入 20 mL乙酸乙酯,然后将混合溶液转移至分液漏斗中,先用蒸馏水 (3×20 mL)洗涤有机相,再用饱和 NaCl溶液(3×20 mL)洗涤有机相,然后用 30mL乙酸乙酯对水相反萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后真空下浓缩有机相,残余物经柱层析 (乙酸乙酯 ∶石油醚=1∶5作为洗脱剂)纯化得淡黄色固体粉末 5,称取0.954 g产物 5(3 mmol),0.549 g苯硼酸 (4.5 mmol),0.347 g Pd(Ph3P)4(0.3 mmol),1.955 g碳酸铯 (6 mmol)加入到 25 mL圆底烧瓶中,再加入 6 mL PhMe。通过 N2-真空多次交换进行氮气保护,TLC跟踪反应。5 h后反应完毕,反应结束后向反应液加入 20 mL乙酸乙酯,然后将混合溶液转移至分液漏斗中,先用蒸馏水 (3×20 mL)洗涤有机相,再用饱和 NaCl溶液 (3×20 mL)洗涤有机相,然后用30mL乙酸乙酯对水相反萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后真空下浓缩有机相,残余物经柱层析(乙酸乙酯 ∶石油醚 =1∶5作为洗脱剂)纯化得得淡黄色固体粉末 6。

3 结果与讨论

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通过实验发现,空气、水对 suzuki偶联反应都有较大的负面影响,在反应进行时需要通过氮气保护。—I作为离去基团时反应时间为 5 h,—Cl作为离去基团时反应时间为 15 h。由此可见,—I作为离去基团反应速率比—Cl作离去基团反应速率快。TLC走板跟踪反应时,发现—I作为离去基团时反应比较复杂,有较多的副产物生成,而—Cl作为离去基团时,反应比较单一。并且合成碘代嘌呤衍生物的路线要长,因此—Cl作为离去基团在本次 Suzuki偶联反应中表现较好。有一定的探索价值!