4-氨基甲基-3-甲氧亚胺基吡咯烷二盐酸盐的合成

相会明

(山西农业大学农学院生物安全系，山西晋中 030801)

吉米沙星(gemifloxacin)是由韩国LG公司研制，再由美国史克公司开发的新型广谱高效喹诺酮类抗菌药，它对肺炎链球菌的活性优于已上市的其他新喹诺酮类药物(例如莫西沙星)［1-2］。该药于2003年4月获美国FDA许可，同年7月首次在韩国上市。4-氨基甲基-3-甲氧亚胺基吡咯烷是吉米沙星母核C7位上的支链，是合成吉米沙星的关键中间体，它的存在不仅增加了吉米沙星的抗菌谱种，而且还增加了其溶解度，有利于提高活性和改善药代动力学性质［3］。作者以自制4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮为原料先经肟化反应再脱氨基保护基得到4-氨基甲基-3-甲氧亚胺基吡咯烷二盐酸盐。反应路线如下:

1 实验部分

1.1 药品与仪器

反应物Ⅰ为自制;甲氧基胺盐酸盐，分析纯;其余试剂为化学纯。FTIR-8400傅立叶红外光谱仪，日本岛津公司;气相色谱，SP-2100，北分色谱厂;自动元素分析仪，Vario MAX CNS，德国元素分析系统公司。

1.2 实验步骤

1.2.1 肟化反应

将化合物Ⅰ8 g溶于40 mL乙醇中，然后将该溶液加100 mL烧瓶中。随后向其中加入甲氧基胺盐酸盐2.5 g，并加入醋酸钠调pH值至6，混合物温度25℃，搅拌反应3 h。反应完成后，浓缩反应液，加入适量的饱和食盐水，用40 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥2 h，过滤后，将乙酸乙酯蒸干，得淡黄色固体7.72 g，收率90%，气相色谱检验纯度97%，熔点:195～198℃。

1.2.2 保护基的脱去

将化合物Ⅱ7 g溶于100 mL无水乙醚中，通入用浓硫酸和氯化钠制备的干燥氯化氢气体，室温搅拌4 h。静置1 h，将乙醚倾出，用无水乙醚100 mL洗涤。减压浓缩，粗品用乙醇/水(体积比为7∶3)的混合溶剂重结晶，得白色结晶3.96g，熔点:190～192℃。

1.3 反应机理

肟化反应历程分两步进行，首先是甲氧胺盐N原子上的孤对电子进攻羰基碳正离子发生亲和加成反应，但是生成的产物稳定性差，然后羟基与氨基上的氢原子发生一分子水的消除反应。

肟化反应同时又是可逆反应，影响反应速率的因素较多，对于反应中的两步来说，哪一步决定速度是随溶液pH值而改变的。当pH值较低时，加成步骤的速度也降低;当在中性和碱性溶液中，脱水步骤决定速度。

1.4 产物鉴定

采用KBr压片，经8400傅立叶变换红外光谱仪进行测定，得到产物Ⅱ谱图见图1。

图1 产物Ⅱ红外光谱图

从图1来看，在2 996 cm-1出现的是仲胺的N—H键的伸缩振动吸收峰;在1 695 cm-1，出现的是 C＝N 伸缩振动吸收峰，在1 036 cm-1和882 cm-1出现的是肟基的N—O伸缩振动吸收峰，且酮的 C＝O键吸收峰消失。

元素分析:理论值(%)，碳55.98，氢8.45，氮 12.24;测定值(%)，碳54.63，氢9.12，氮11.44。

2 结果与讨论

影响反应收率的因素较多，溶剂的种类、反应原料配比、碱的种类、温度以及反应时间等都对肟化反应有至关重要的影响。我们对以上几种条件做了单因素实验，并找到最优反应条件。在脱保护基阶段，对不同的脱保护基方法做了对比，得到最佳脱除条件。

2.1 肟化反应条件的讨论

2.1.1 溶剂种类对肟化产物收率的影响

表1 溶剂种类对肟化产物收率的影响 %

从表1中看出，用无水醇类反而使产率降低了，这可能是由于在反应过程中，少量的水能使反应在离子型溶剂中更有效地进行。同时用乙醇或无水乙醇作溶剂，产率明显高于用甲醇或无水甲醇作溶剂，这可能是由于反应体系温度越高，加成和消除两个单元反应进行的越充分。因此在反应中我们选用乙醇作为反应溶剂。

2.1.2 原料配比对肟化产物收率的影响

由于肟化反应为可逆反应，在反应中一般甲氧基胺盐酸盐的用量要多一点，在其它条件不变的情况下，考察甲氧基胺盐酸盐用量对产物收率的影响，结果如表2所示。

表2 原料配比对肟化产物收率的影响

由表2可以看出，当其原料配比为1∶1.2时效果最好，但甲氧基胺盐酸盐过量太多并不利于提高产物纯度。这可能是由于过量的盐酸使溶液呈强酸性，而酸可催化肟的水解，从而导致生成的肟化物水解成相应的酮，降低了肟化产物的收率。

2.1.3 碱的种类对肟化产物收率的影响

其它反应条件不变，选用不同的碱(与甲氧基胺盐酸盐的物质的量比为1∶1)作为中和试剂，考查碱的种类不同对反应收率的影响见表3。

表3 碱的种类对肟化产物收率的影响 %

由表3可以看出，碱的种类对反应的收率影响较大，使用NaAc反应收率最佳。按照反应机理，该反应包含加成和消除两个单元反应，因此，碱的强弱和类型直接影响反应进行的程度，NaAc是弱酸强碱盐，在反应体系中，存在的Ac-也有利于反应发生。

2.1.4 温度对肟化反应收率的影响

表4 反应温度对肟化产物收率的影响

由表4可以看出，随着温度的升高，反应完全程度提高，同时反应收率也提高。但是随着温度的进一步升高，反应收率会降低。由于肟化反应为放热反应，如果温度过高会使其分解。所以反应温度不易过高也不易过低，要使反应温度保持在25℃为最适宜温度。

2.1.5 反应时间对肟化反应收率的影响

表5 反应时间对肟化产物收率的影响

由表5可以看出，随着反应时间的延长收率升高，当过了60 min时，收率没有显著提高，故再延长反应时间，没有实际意义。

2.2 脱保护基反应条件的讨论

叔丁氧羰基(Boc)作为氨基的重要保护基团在有机合成中已被广泛应用，其脱保护是通过三氟乙酸来实现的，这种方法具有反应时间短、产率高和适用范围广等优点，但是较强的酸也容易导致敏感基团的分解，并且该方法对温度的要求也比较严格，要在低温下进行，限制了其使用。近年来，许多温和及有选择性的试剂已见报道［4］。在这里我们要对文献［5］中使用三氟乙酸作为脱保护基进行改进，使用干燥HCl作为脱保护基，以适用工业化生产。

3 小结

在肟化阶段最佳反应工艺条件为:乙醇用量为5 mL/g(化合物Ⅰ)，原料物质的量比为1(化合物Ⅰ)∶1.2(甲氧基胺盐酸盐)，醋酸钠调溶液pH值为6，反应时间为60 min，反应温度25℃，反应收率为90%。对于氨基的脱保护反应，使用干燥HCl气体作为脱保护剂，使反应条件苛刻程度降低，在常温下进行反应，这样有利于实行工业化生产。

［1］陈胜昔，郭惠元.新的广谱、高效哇诺酮类抗菌药gemifloxacin［J］.国外医药抗生素分册，2002，23(6):27-283.

［2］朱 平，杨 坚，王金生.新氟哇诺酮类抗菌剂——吉米沙星，中国医药情报［J］.2002，8(5):21-25.

［3］俞莲娣.新喹诺酮抗菌剂——佳替沙星 吉米沙星 克林沙星［J］.中国制药信息，2006，16(4):34-37.

［4］Yadav J S，Reddy B V S，Reddy K S，et al.Tetrahedren Lett［J］.2002，43:1549-1551.

［5］Chang Yong Hong，Young Kwan Kim ，Se Ho Kim ，et al.7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-1，8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof［P］.Us 5869670，1999-02-09.