辛伐他汀致药物性肝损害1例

王凤芝

（佳木斯大学附属第一医院药剂科，黑龙江 佳木斯 154002）

药物性肝损害(drug induced liver injury，DILI)是严重的药源性疾病之一，约占药物不良反应病例的10%～15%[1]。本文病例为冠心病患者服用调脂药辛伐他汀致药物性肝损害，提示临床药师及医师对使用调脂药的患者要加强肝功能的监测，保障患者临床用药的安全性。

1 病例

患者65岁，男性。因“胸闷、胸痛、气急14天”入院。入院诊断：冠心病，急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后，心功能Ⅲ～Ⅳ级；高血压病。

患者2011年1月23日开始每晚顿服辛伐他汀20 mg调脂，1月24日开始口服氯吡格雷75 mg，qd抗血小板聚集。患者1月25日查高密度脂蛋白（HDL）0.87 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）1.65 mmol/L，总胆固醇（TC）3.01 mmol/L，甘油三酯（TG）1.09 mmol/L。

2月4日患者谷丙转氨酶（ALT）71 U/L，谷草转氨酶（AST）37 U/L，总蛋白57 g/L，白蛋白37 g/L，球蛋白20g/L。

2月13日患者（早6：00）ALT 1 270U/L，AST 1 269U/L，（下午2：00）ALT 1 202 U/L，AST 1 269 U/L，总蛋白59 g/L，白蛋白37 g/L，球蛋白22 g/L。

发现肝功能异常当天，即停用辛伐他汀，并给予多烯磷脂酰胆碱、甘利欣等保肝降酶治疗，期间定期监测肝功能，ALT、AST水平逐渐降低。

2月23日复查：ALT 152U/L，AST 90U/L，总蛋白63 g/L，白蛋白35 g/L，球蛋白28 g/L，肝功能基本恢复正常。

2 讨论

患者入院时转氨酶正常，入院治疗过程中，在使用辛伐他汀后转氨酶升高，停用辛伐他汀并给予保肝治疗后肝功能基本恢复正常，提示可能为辛伐他汀导致的药物性肝损伤。

2.1 患者转氨酶升高可能与口服辛伐他汀有关

查阅辛伐他汀的相关资料，在2010年7月5日修改后的辛伐他汀说明书不良反应中提示“在心脏保护研究（HPS）中，20 536名患者被随机分配服用辛伐他汀每日40 mg或安慰剂，转氨酶升高超过正常值上限3倍的发生率在辛伐他汀组和安慰剂组分别为0.21%和0.09%”。实验室检查发现：“血清氨基转移酶显著和持续性升高的情况罕有报导。肝功能检查异常为轻微和一过性。”

在辛伐他汀说明书注意事项中明确提示肝脏作用如下：

临床研究中，少数接受辛伐他汀治疗的成年患者出现血清转氨酶持续升高(高于正常值上限3倍)。这些患者间断或终止用药后，转氨酶水平通常缓慢地降低到治疗前水平。这种转氨酶升高不伴有黄疸或其他的症状或体征，没有过敏的表现，部分患者在辛伐他汀治疗前肝功能检查异常或饮用过大量的酒精。

建议在治疗开始前和随后的有临床指征时进行肝功能检查。对剂量调整到80 mg的患者应在增量开始前，增量至80 mg后的3个月以及随后的第一年治疗中定期（比如半年）增加一次检查。对剂量调整到80 mg的患者在3个月时应增加一次检查。应特别注意出现血清转氨酶升高的患者，对这些患者应及时重复测定并于此后增加肝功能检查的频率。如果转氨酶水平表现为上升趋势，尤其是转氨酶值上升到正常值上限3倍并持续不降时，应停药。

对大量饮酒或既往有肝脏病史的患者，应谨慎使用该药。辛伐他汀禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高的患者。

与其他降脂药一样，辛伐他汀治疗后有血清转氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的报道。这些变化在辛伐他汀治疗开始后很快出现，但往往是暂时的，不伴有任何症状并且不需要中断治疗。

药品说明书注意事项中的肝脏作用部分提示辛伐他汀可引起肝酶的升高。

近 5年国内类似文献报道较多[2-6]，国外文献[7-8]可见相关报道。

2.2 患者发生该反应的并存因素

就本例患者而言，同时并存的其他因素可能与发生此不良事件相关。

①患者个体特点：该患者本身为老年患者，入院时转氨酶虽然正常，但患者总蛋白低，给予常规剂量辛伐他汀调脂，可能是因为低蛋白的情况下，结合型的药物浓度低，游离型药物浓度高导致肝损伤。

②多种药物相互作用：由于患者伴发多种基础疾病，其长期用药也非常复杂。辛伐他汀、硝苯地平主要经CYP3A4代谢，氯吡格雷需经肝脏CYP氧化才能成为有活性的抗血小板物质。氯吡格雷也可通过CYP3A4活化。辛伐他汀与相同酶代谢的药物氯吡格雷、硝苯地平控释片合用，氯吡格雷、硝苯地平等可能竞争性抑制辛伐他汀的代谢，升高辛伐他汀的血药浓度，从而增加辛伐他汀的毒性。

由于他汀类药物除降低血清LDL胆固醇外，还具有稳定冠状动脉粥样斑块、对抗炎性因子、改善血管内皮功能和抑制血栓形成等作用，因此在PCI术前、术后的治疗中被广泛使用。目前临床实践中，经常将氯吡格雷和他汀类药物同时应用于PCI后的急性冠脉综合症病人。

在进行调脂治疗时，医师和临床药师应考虑到他汀类药物与其他药物存在相互作用的危险。调整药物剂量或选用相互作用小的药物，调脂治疗会更安全。同时在使用他汀类药物调脂时加强肝功能监测，以减少他汀类药物的不良反应。

另外，在进行药物治疗时，应考虑到患者的蛋白水平调整治疗方案。

该例治疗中，患者的转氨酶升高与口服调脂药存在合理的时间关系，患者停用调脂药并进行保肝治疗后转氨酶基本恢复到正常，另外，辛伐他汀有引起药物性肝损害的国内及国外报道，因此考虑患者的转氨酶升高和使用辛伐他汀可能相关。

临床药物治疗中要加强药物性肝损害的预防，有药物性肝损害史的患者，应避免再度给予相同或化学结构类似的药物。为减少药物造成肝脏损害的机会，可建议患者用药避开空腹或饥饿状态、长期营养缺乏状态、嗜酒或饮酒状态等。患者一旦出现药物性肝损害则应尽早确定关联药物并停用该药，及时进行保肝降酶抗炎治疗。

对于使用调脂药的患者，应加强用药监护，定期检查肝肾功能，预防药物性肝损害，一旦出现药物性肝损害，及时减量、停药或换药，及时治疗，充分发挥临床药师的作用，保障患者用药的安全有效。

［1］ 刘俐，房殿春.DILI的诊断与护理[J].重庆医学，2003，32(9)：1198.

［2］ 熊金辉，雷招宝，肖涛.辛伐他汀的不良反应及其防治[J].药物不良反应杂志，2006，8（2）：113-116.

［3］ 骆雷鸣，范利，张灵，等.高龄老年心绞痛患者长期应用辛伐他汀的临床安全性研究[J].药物不良反应杂志，2006，8（2）：97-100.

［4］ 王飞.辛伐他汀的临床不良反应研究[J].中国现代药物应用，2009，3（1）：107-108.

［5］ 李海峰.辛伐他汀的临床不良反应研究[J].中国实用医药，2009，4（28）：122-123.

［6］ 单桦，张昊，范丽芳.31例辛伐他汀不良反应分析[J].海峡药学，2009，21（5）：203-205.

［7］ Russo MW,Galanko JA,Shrestha R,et al.Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States[J].Liver Transpl，2004，10(8)：1018–1023.

［8］ Xu JJ，Henstock PV，Dunn MC，et al.Cellular Imaging Predictions of Clinical Drug-Induced Liver Injury[J].Toxicol Sci，2008，105(1)：97-105.