自身免疫性胰腺炎研究进展

耿瑞慧 李淑德 李兆申

自身免疫性胰腺炎研究进展

耿瑞慧 李淑德 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一种自身免疫介导的胰腺慢性炎症，是慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)的特殊类型，其组织病理学表现为导管周围CD4+T细胞和IgG4+浆细胞浸润，伴有腺泡萎缩的席状纹纤维化，常导致主胰管狭窄和闭塞性纤维化，故又称为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(1ymphoplasmaeytie sclerosing panereatitis，LPSP)。近年来，AIP的研究逐渐受到人们越来越多的重视，并得到了极大地发展。本文就AIP研究的最新进展做一总结。

一、发病机制

1．遗传学病因：免疫遗传学因素在AIP发病机制中的作用目前尚不完全清楚。AIP易感性可能与遗传因子如主要组织相容性复合体(MHC)、细胞核因子(NF)-kB和Fc受体(FCRL)3表达于B细胞有关。Parkdo等[1]研究显示，组织相容性白细胞抗原(HLA)单倍体DQβ1第57位氨基酸残基的天冬氨酸置换与AIP的复发显著相关。FCRL3与各种免疫性疾病如风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺病以及系统性红斑狼疮相关[2]。Umemura等[3]研究结果表明，FCRL3-110等位基因和HLA DRB1*0405-DQB1*0401单体均和AIP的易感性相关，但诱导AIP的机制不同。

2．细胞免疫机制：AIP患者外周血及胰腺组织中均可发现HLA-DR激活的CD4+T细胞及CD8+T细胞表达增加和浆细胞、B细胞浸润。CD4+T细胞从未致敏的T细胞(Th0)分化为Th1、Th2、Th17和调节性T细胞(Tr)。IL-12诱导Th1产生IL-2、TNF-α和干扰素(IFN)-g，调节细胞免疫、巨噬细胞活化及细胞毒性，协助B细胞的调理作用和补体结合抗体的产生；IL-4诱导Th2产生IL-4、5、6、10，促进体液免疫和变态反应；转化生长因子(TGF-b)、 IL-6、IL-21、 IL-23诱导Th17分泌IL-17，从而参与炎症反应[4]。Miyoshi等[5]发现，AIP患者外周血中CD4+CD25high Tr细胞显著增加，而CD4+CD25+CD45RA+Tr细胞明显减少，且在未治疗AIP中CD4+CD25high Tr细胞数目与IgG4相关(R=0.53，P<0.05)。

3．体液免疫机制：AIP患者可伴有高γ球蛋白血症、IgG增高，出现人类抗碳酸酐酶(ACA-Ⅱ)、抗乳铁蛋白(LF)、抗CA-IV、胰分泌性胰蛋白酶抑制剂(PSTI)、抗淀粉酶α、抗热休克蛋白(HSP)-10、抗线粒体(AMA)、抗细胞核(ANA)、抗纤维蛋白溶酶原结合蛋白(PBP)等多种自身抗体。在胰腺免疫病理生理过程中，ACAⅡ是可识别的胰腺外分泌导管细胞靶抗原之一，故比其他自身抗体特异性更高。应用双重免疫荧光染色观察细胞上皮损害(GEL)-AIP患者胆管和胰腺腺泡，可发现含胶原蛋白Ⅳ的基底膜上存在IgG4、IgG和C3c的免疫复合物[6]。大约86%的患者血清IgE水平增加，且与IgG4之间无相互关系[7]。

4．幽门螺杆菌感染：Kountouras等[8]报道，幽门螺杆菌(Hp)可通过诱导自身免疫与凋亡导致AIP的发生。胃Hp感染可通过抗体交叉反应触发有遗传素质人群的AIP[9]。然而，Jesnowski等[10]在AIP胰腺组织和胰液中并未发现Hp，所以AIP可能不是微生物抗原的直接感染所致。此外，Chang等[11]研究发现，AIP患者的胃溃疡高发生率不能用Hp感染和TNF-α启动子的易感性来解释其机制。因此，Hp感染在AIP中的作用还有待于进一步研究。

二、临床表现

1．胰腺损害：AIP多发于中老年男性，起病隐匿，临床症状轻微，有些患者甚至无任何症状，只是在体检时才发现。但超过70%的病例可出现梗阻性黄疸[12]，常伴有非特异性腹痛和体重下降。胰内节段性胆管狭窄可导致黄疸，其原因常为胰腺肿块(局灶性肿块或弥散性胰腺肿大)。黄疸可为首发症状，呈进行性或间歇性，但程度一般不重，肉眼观察可与正常人明显区分。AIP这些临床特点常被误认是癌，其他的临床症状可表现为周身不适、乏力、恶心、呕吐、腹泻/脂肪泻(胰腺外分泌功能不全所致)和糖尿病(将近50%[12])。临床上急性胰腺炎和假性囊肿偶有发生。

2．胰腺外损害：约有45%的AIP患者可伴发胰腺外病变[13]，并常发生于起病阶段。常见的损害部位是胰外胆道系统。AIP患者可出现肝门和肝内胆管狭窄，胆道造影类似于原发性硬化性胆管炎(PSC)，故又称为IgG4相关性胆管炎(IAC)。其他和胃肠道相关的病变有胆囊炎、肝实质病变(IgG4肝病)、胃(包括十二指肠乳头)的溃疡和炎症。约有6%的AIP患者可伴发炎症性肠病(IBD)，高于正常人群的0.4%～0.5%发病率[14]。AIP胃肠道外病变有肾脏病变(渗出、假性肿瘤、间质性肾炎)、累及泪腺和唾液腺、继发性干燥综合征、肺损害(肺门淋巴结病、间质性肺炎)。另外，AIP还可伴发腹膜后纤维化、垂体疾病(IgG4垂体炎)、甲状腺功能减退、主动脉炎和前列腺炎等。Takuma等[13]认为，唾液腺和泪腺的增大、淋巴结病和腹膜后纤维化可先于AIP的发生，而淋巴结病和腹膜后纤维化也可发生在AIP之后，认识此关系有助于AIP的正确诊断。

3．实验室检查：13%的AIP胰酶升高，94%可出现淤胆性肝功能异常[15]，血清淀粉酶和脂肪酶常在正常范围之内或仅轻度升高。有胰头炎性包块或自身免疫硬化性胆管炎都可出现肝功能异常，表现为碱性磷酸酶和胆红素升高、丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶正常或轻度增高。自身抗体LF、ACAⅡ升高，两者的敏感性可超过50%[15]，其中ACAⅡ最具诊断价值。ANA和类风湿因子(RF)也与AIP相关，但无特异性。血清γ-球蛋白、总IgG和IgG4水平通常升高，其中IgG4升高是诊断AIP强有力的预测因素。Kawa等[16]研究显示，以IgG4 135 mg/dl为临界值，诊断AIP的精确性、敏感性和特异性均>90%。显著升高的IgG4水平还可预测胰腺外损害。另外，IgG4与炎症活动性有关，可作为监测AIP复发及激素治疗疗效的指标，低IgG4水平可停用激素治疗。

4．影像学检查：CT、MRI共同的影像学特征为全胰弥散性增大，呈腊肠样，密度均匀。有时可见胰头受累，胰腺局部增大(如炎性包块)，表现为低密度或等密度团块。另一个特点是胰周的低密度囊样缘，在MRI T2相为低信号。钙化和假性囊肿在AIP中少见。超声检查示胰腺实质低回声区。ERCP或MRCP可显示主胰管节段性或弥散性狭窄。胆管狭窄可以出现在整个胆道系统，但多见于胰腺段。内镜超声(EUS)是诊断及鉴别AIP的重要工具，可显示腺体并引导细针穿刺(FNA)，经常用于胰腺癌的筛除，其有效率约为72%～96%[17]。此外，可在EUS指导下进行中心活组织检查，但有出血的风险，且阳性率低。

5．病理学检查：组织学检查仍是AIP诊断的金标准。有下列任何一项即可确诊：(1)胰腺实质和导管周围淋巴细胞、浆细胞浸润，呈强烈红染。(2)席纹状纤维化。(3)闭塞性静脉炎。肉眼观察胰腺肿胀增大，呈灰黄色，质硬。镜下见小叶结构被弥散性纤维化破坏，胰头常见炎性包块。镜下CD4+和CD8+T淋巴细胞浸润，浆细胞大量(>10个/高倍视野)浸润且IgG4免疫染色阳性。IgG4+浆细胞可见于胰腺中心及胰外组织，如胆道、腹膜后、淋巴结和唾液腺。十二指肠大乳头肿胀是AIP独有的特点，其活组织IgG4免疫染色是其诊断的特异性方法[18]。除淋巴细胞外，也可见炎性细胞浸润，如巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞。偶可见非坏死性肉芽肿，包括导管周围肉芽肿。导管腔破坏与纤维化可同存，管壁增厚及小叶间隔形成。纤维化也可影响腺泡组织，导致严重的小叶萎缩。炎症反应和纤维化破坏血管内皮，常致闭塞性静脉炎，主要见于中小静脉，在单纯HE染色时不易显现，但在movat′s染色时静脉壁破坏的弹性纤维强染。因此，对所有怀疑AIP的病例都应采取movat′s染色联合IgG4免疫组化的方法[19]。应定位伴随动脉来观察静脉病变；如不能发现伴随动脉，则应高度怀疑AIP伴有静脉损害。

三、诊断与鉴别诊断

多数的AIP可根据临床特点、放射影像、病理及免疫标志物与其他疾病相鉴别。目前有日本、韩国、亚洲合作组、美国和意大利等不同的诊断标准。每一个标准尽管存在差异，但基本上都以2002年日本胰腺协会提出的标准为蓝本。日本的诊断标准[20]：(1)影像学检查提示主胰管弥漫性不规则狭窄(长度>1/3)及胰腺肿大；(2)实验室检查血清γ球蛋白和(或)IgG/IgG4升高，自身抗体阳性；(3)组织学检查示胰腺淋巴细胞、IgG4+浆细胞浸润及纤维化。符合(1)加上(2)和(或)(3)即可确诊。此标准缺点是对影像学的要求过于严格导致诊断敏感性不高。因此，美国、意大利和韩国的标准纳入了“激素治疗有效”一项。其中Mayo标准更为实用：(1)可确诊的组织学特征；(2)CT、MRCP、ERCP有特征性改变及血清IgG4水平升高；(3)类固醇激素治疗有效。≥1条标准者即可确诊。

AIP诊断的最棘手的问题是如何与胰腺癌鉴别。胰头癌胰腺多无弥漫性肿大，多见主胰管突然截断、近端扩张，胰管梗阻更常见，激素治疗无效。两倍正常IgG4水平(>280 mg/dl)对AIP和胰腺癌的鉴别有诊断意义[21]。另外，可根据双相CT的增强特点来区别：胰腺相，两者胰腺实质的平均CT衰减值均低于正常胰腺，AIP肿块与胰腺癌无显著不同；肝脏相，AIP显著高于肿瘤[22]。酒精性或胆源性慢性胰腺炎患者一般年龄较轻，临床症状较重，主胰管明显扩张、胰腺实质萎缩，常伴胰腺钙化、结石和假性囊肿，自身抗体多阴性，血清球蛋白、IgG多正常，但应注意两者同时存在的可能。AIP伴胆道损害时必须和PSC相区别，前者对皮质类固醇激素治疗有效。PSC的胆道特征有腊肠样狭窄和串珠样或截枝样改变，而AIP更多地表现为节段较长的狭窄和狭窄前扩张。

四、治疗

糖皮质激素对AIP疗效显著，可使临床症状缓解，但在未除外恶性肿瘤时，使用激素应十分小心。常用药物为泼尼松龙口服，起始剂量为0.6 mg·kg-1·d-1，应用2～4周后根据临床表现、实验室和影像学检查结果每1～2周递减5 mg，减至15 mg/d时改为每4～8周递减2.5 mg，维持剂量为2.5～5 mg/d，疗程约2～3个月[23]。对于高度怀疑AIP但需和胰腺癌鉴别时，可采用2周的激素试验性治疗，口服泼尼松龙0.5 mg·kg-1·d-1[24]。对于伴有胰外病变的AIP，如考虑在出现胰腺损害之前已存在亚临床AIP，应用激素治疗则可推迟或阻止AIP的发生[25]。其他药物治疗包括质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂及阿托品、东莨菪碱、加贝酯、熊脱氧胆酸等。AIP治疗效果可通过临床症状和体征的改善进行评估[26]：(1)黄疸减退、腹痛和腰背痛消失。(2)影像学显示胰腺大小恢复。(3)胰酶、肝胆酶类和总胆红素下降。(4)血糖和胰岛素水平回复正常。在症状消失和化验检查正常后可考虑停用激素。激素治疗无效或怀疑恶性肿瘤时，应进行外科手术治疗。对有阻塞性黄疸特别是并发胆道感染的AlP患者，应用激素之前，常需经皮经肝穿刺胆道引流或内镜下引流术，并给予抗生素治疗。部分患者不经治疗可自行缓解，绝大多数患者无需给予针对急性胰腺炎的治疗。AIP经治疗后IgG4水平不能恢复正常者预后不佳。由于AIP存在多种未知因素(复发、胰腺内外分泌功能异常及伴发恶性肿瘤等)，故其远期预后目前尚不清楚。

综上所述，AIP是一种复杂的、对激素治疗反应良好的系统性免疫疾病，其确切发病机制尚未清楚，临床上极易误诊而失去正确治疗获愈的机会，因此对该病的重视程度和认识水平亟待提高；此外，AIP缓解期的维持目前仍面临着巨大挑战，这都需要进一步研究和探讨。

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2010-12-06)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.04.024

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

共同通信作者：李淑德,李兆申，Email:lishude57@126.com