卡奈替尼的合成工艺改进

刘剑峰，韩建奎，侯桂华，徐文方

(1.山东大学齐鲁医院，山东济南250012;2.山东大学医学院，山东济南250012;3.山东大学药学院，山东济南250012)

卡奈替尼(Canertinib，1)为不可逆的表皮生长因子受体(pan－ErbB)选择性抑制剂，临床研究表明本品对复发转移性乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等多种肿瘤有较好疗效，该药由美国辉瑞公司和Warner Lambert公司联合研制开发［1，2］。

1 合成路线

本研究参考文献［3，4］，以2－氨基－4－氟苯甲酸和乙酸甲脒为起始原料，经环合、硝化、氯化、取代、氢化、酰化等反应制得卡奈替尼(1)，并对其中4步反应的工艺进行了改进:在6的制备中，降低了氯化亚砜的用量，残留物用水洗，避免了副产物的产生，提高了收率;在7的制备中，3－氯－4－氟苯胺过量，同时加少量三乙胺，与反应生成的盐酸成盐，使反应更完全;在11的制备中，用15%Pd－C［5］代替铁粉催化加氢反应，避免了铁离子对产物的影响，提高了收率;在1的制备中，降低了反应物的配比，减少了副产物的产生，节约了成本，同时产物用N，N－二甲基甲酰胺(DMF)重结晶，代替了柱色谱纯化，提高了收率。改进后的工艺路线，目标化合物1的总收率为23.4%，比文献收率提高了17.2%。合成路线见图1。

2 实验部分

所用仪器为RY－1熔点仪、Bruker Avance－DRX 600核磁共振仪(600 MHz)、APR 4000质谱仪，所用试剂均为化学纯。

2.1 7－氟喹唑啉(4)的制备 将31.5 g(204 mmol)2－氨基－4－氟苯甲酸(2)和42 g(408 mmol)乙酸甲脒(3)加入反应瓶中，加200 mL 2－甲氧基乙醇，室温搅拌1 h，回流18 h。减压蒸除溶剂，残留物中加入40 mL氨水，搅拌10 min，过滤，水洗，干燥得淡黄色固体(4)31 g，收率92.7%，mp:232～234℃(文献［3］:收率90%，mp:235～237℃)。MS m/z: 165［M+H］+。

2.2 7－氟－6硝基喹唑啉(5)的制备 将31 g(189 mmol)化合物4溶于100 mL浓硫酸和100 mL发烟硝酸的混合液中，100℃下搅拌1 h。冷至室温，将反应物倒入0.5 L冰水混合液中，搅拌，过滤，用少量水冲洗滤饼，80 mL乙酸重结晶，得黄色固体(5)30 g，收率76%，mp:280～282℃(文献［3］:收率56%，mp:283～285℃)。MS m/z:210［M+H］+。

2.3 4－氯－7－氟－6硝基喹唑啉(6)的制备 将24 g (115 mmol)化合物5加入反应瓶中，加80 mL氯化亚砜，搅拌溶解，加少量N，N－二甲基甲酰胺(DMF)，回流3 h，减压蒸除溶剂，残留物用水洗，过滤，干燥，得淡黄色固体(6)24.7 g，收率94.6%，mp:122～124℃(文献［3］:无纯化)。MS m/z: 228.5［M+H］+。

图1 目标化合物的合成路线

2.4 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－氟－6硝基喹唑啉(7)的制备 将24.7 g(109 mmol)化合物6加入反应瓶中，加入250 mL异丙醇，搅拌10 min，加入17 g(120 mmol)3－氯－4－氟苯胺、15.5 g(150 mmol)三乙胺，室温搅拌30 min，35℃下反应8 h，减压蒸除溶剂，向残留物中依次用水、碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗，过滤，干燥得淡黄色固体(7)33.9 g，收率92.6%，mp:238～240℃(文献［4］:收率72%，mp:239～240℃)。MS m/z:337［M+H］+。

2.5 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－吗啉基)丙氧基］－6硝基喹唑啉(10)的制备 将22.1 g(155 mmol)3－(4－吗啉基)－1－丙醇(8)加入反应瓶中，加入90 mL四氢呋喃，搅拌10 min，加入5.25 g(22.8 mmol)金属钠，在氮气保护下，20℃ 下搅拌2 h，得3－(4－吗啉基)－1－丙醇钠(9)。再将33.9 g(101 mmol)化合物7溶于50 mL四氢呋喃的溶液加入上述反应瓶中，回流反应18 h，减压蒸除溶剂，残留物加水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得黄色固体(10)33.5 g，收率72%，mp:238～240℃(文献［4］:收率58%，mp:194～195℃)。MS m/z:462［M+H］+。

2.6 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－吗啉基)丙氧基］－6氨基喹唑啉(11)的制备 将33.5 g(73 mmol)化合物10加入反应瓶中，加100 mL体积比为2∶1的甲醇、乙酸乙酯混合液，在氢气压力5 MPa下，室温下用15%Pd－C催化氢化5 h，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体(11)28 g，收率89%， mp:166～168℃(文献［4］:收率78%，mp:166～167℃)。MS m/z:432［M+H］+。

2.7 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－吗啉基)丙氧基］－6－丙烯酰胺基喹唑啉(卡奈替尼，1)的制备 将28 g (65 mmol)化合物11、12.9 g(180 mmol)丙烯酸、2.8 g(28 mmol)三乙胺，加入反应瓶中，加入100 mL N，N－二甲基甲酰胺(DMF)，氮气保护下，0℃ 下分次加入19.2 g(100 mmol)1－乙基－3－(3－二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCHCl)，室温反应3 h，加水，用 乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残留物用N，N－二甲基甲酰胺(DMF)重结晶，得淡黄色固体(1) 18.6 g，收率59%，mp:189～192℃(文献［4］:收率38%，mp: 188～190℃)。1H NMR(DMSO－d6)δ:9.78(s，1H，CONH)，9.63(s，1H，NH)，8.89(s，1H，H－5)，8.54(s，1H，H－2)，8.12(dd，JH－F=6.8 Hz，J=2.6 Hz，1H，H－2)，7.80(m，1H，H－6)，7.43(dd，JH－F=9.2 Hz，J=9.2 Hz，1H，H－5)，7.29(s，1H，H－8)，6.71(dd，J1=17.1 Hz，J2=10.2 Hz，1H，CH=CH2)，6.32(dd，J1=17.1 Hz，J2=1.9 Hz，1H，CH= CH2)，5.81(dd，J1=10.2 Hz，J2=1.9 Hz，1H，CH=CH2)，4.27(t，J=6.4 Hz，2H，CH2CH2CH2O)，3.57(t，J=4.6 Hz，4H，吗啉基)，2.47(t，J=6.9 Hz，2H，CH2CH2CH2N)，2.39 (m，4H，吗啉基)，2.01(五重峰，J=6.8 Hz，2H，CH2CH2CH2).MS m/z:486［M+H］+。

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