浅谈过滤器材在注射剂生产中的应用

2011-02-02倪华丽马晓红

药学研究 2011年11期

关键词：聚醚注射剂聚丙烯

倪华丽，马晓红

(山东齐都药业有限公司，山东淄博255400)

过滤技术是利用过滤器材对细菌或杂质的截留作用，去除液体或气体中细菌与杂质，从而对液体和气体中的杂质与细菌进行有效控制。目前，过滤工艺已成为制药工业中一种可靠的工艺手段，广泛用于制药生产的水系统、产品生产、气体的处理。

1 过滤器材的分类及作用

1.1 过滤器材分类及其特点

以上两种分类方式之间有一定的联系。

深层过滤和对应的澄清过滤:其过滤介质的厚度通常在3～20 mm之间，介质材料呈不规则的交错堆置，过滤孔径较宽。表面过滤和对应预过滤:其过滤介质的厚度较深层过滤薄，大多小于1 mm，介质材料呈比较规则的高聚物结构。膜过滤与对应终端过滤:其过滤介质很薄，一般≤0.2 μm，介质材料呈非常规则的高聚物结构。

1.2 过滤器材的作用一般深层过滤/澄清过滤，膜对颗粒的俘获以吸附为主。过滤系统中设置深层过滤作为初滤设备，其捕获杂质的能力强，可延长预过滤设备的使用寿命。表面过滤/预过滤主要借助筛分和吸附机理完成，因其俘获杂质的能力很强，适用于大多数过滤要求，可以延长终端过滤器的使用寿命。膜过滤及终端过滤，大多数用于除菌。除菌过滤器的特点是可以对其进行完整性试验，过滤过程中不会有纤维脱落，但因其成本较高，前级必须对其进行保护，因此通常也称为终端过滤，其过滤主要依靠截留作用完成。

2 过滤器材的结构

外部构造:制药工业中常见的过滤器有圆筒式、嚢式、平板式。单芯或多芯圆筒状是注射剂生产中常用的过滤器，使用316L不锈钢制成，内表面精细抛光处理。由滤筒与滤盘底座、翅片压板等部件组成，通常称为“兀”形过滤器。其进出口使用卫生型快卡接口形式，主要用来安装压力仪表、排气口、排放口和完整性实验的器件。在注射剂产品的生产中，过滤器选择时还应考虑其是否便于清洁，特别是滤盘底座最好选择可拆卸型底座(花盘底座)，清洁过程中不留死角，减少染菌可能性，同时更换滤芯方便。

滤芯结构:由支撑层作为滤芯筒体、滤膜经过多层打摺后热压熔封形成圆筒状塞入筒体作为过滤介质，端帽、底端采用热熔技术焊接，并在滤芯根部配有双层O型密封圈。目前随着滤芯制造工艺的不断优化，滤膜技术研究的进一步深入，滤芯质量也在不断提升。滤芯筒体采用聚丙烯材质，滤膜采用聚醚砜材质，两者均具有广泛的化学相容性，且溶出物极低，不会对过滤药液造成污染;多摺扇形热压滤膜有效增加了过滤面积，提高过滤量，且聚醚砜滤膜对蛋白的吸附量低，能有效保证过滤效果，适用于注射剂产品的终端过滤。

3 液体过滤器在注射剂生产中的应用

无菌检查是注射剂产品质量指标中最关键的项目，注射剂的无菌保证工艺有两种:最终灭菌工艺与无菌生产工艺。前者可采用热力灭菌来达到无菌控制，后者主要是在无菌的环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，来保证产品达到一定的无菌水平。由于最小直径的细菌在0.3 μm的附近呈正态分布，因此终端一定要选择除菌级的孔径在0.2 μm以下的过滤器，才具有截流细菌的作用。通常，除菌级液体过滤器指在工艺条件下每平方厘米有效过滤面积可以截留107CFU的缺陷假单胞菌的过滤器。同时，药液经过除菌过滤器既能有效去除微生物同时也去除了药液中的不溶性微粒及异物，使注射剂的可见异物、不溶性微粒、微生物得到有效控制。另外注射剂的生产通常是连续式的，所以过滤工艺应采用连续过滤方式，根据每批过滤液体的过滤量、过滤速度及过滤效果来选择过滤器的大小及滤芯的数量，选择时应尽量减少过滤系统中过滤器的数量，避免过滤过程对药液的损耗。因此注射剂生产中配制过滤系统的选择、设置及安装质量、滤芯与除菌过滤器的适应性检查，是使药品质量有效保障、降低生产成本的关键。

3.1 过滤器的选择要求注射剂生产中为了保证过滤效果，降低终端滤器的损耗，一般采用多级阶梯过滤设计，即采用三级或四级孔径递减的方式，亦称过滤系统。第一级一般用钛棒，孔径可选择10 μm、5 μm或3 μm;第二级一般用聚醚砜或聚丙烯材质，孔径可选择0.6 μm、0.45 μm或0.2 μm;第三级一般用聚醚砜材质，孔径可选择0.2 μm或0.1 μm。在选配过滤系统时必须针对具体的药品生产工艺要求选配过滤系统的组成器件，在此基础上，分别确定每级过滤器使用的材质和孔径大小。通常澄清过滤介质的材料多选用钛棒、聚丙烯;预过滤介质可选用聚丙烯和纤维素等;而终端过滤的材料选用范围较宽，聚醚砜、聚四氟乙烯等不同材质的滤芯均可作为终端过滤的过滤器材。

选择过滤器材质的要求:首先滤材的惰性好，没有溶出物且对药液的吸附损耗小;再者除菌过滤器所使用的滤材要有强的耐热性，能够耐受重复灭菌，承受最高的生产温度和最长的生产时间，并耐受较大的液压、气压冲击;最后除菌过滤器还要具备完整性检测的条件，以便对产品进行风险评估和控制。

过滤器选择步骤:①根据过滤对象→②根据亲水或疏水→③选择材质→④根据过滤阶段→⑤选择孔径→⑥选择过滤器形式→⑦选择过滤面积。

3.2 液体过滤器的安装方法及使用注意事项

3.2.1 安装过滤器底座安装前看清进、出口方向，料液应从滤芯外部流向中心，与滤芯插口相通的管道是出口。

3.2.2 安装滤芯步骤 ①装前仔细检查滤芯外包装、滤芯筒体上的印字编码，确认滤芯型号是否与所要求的一致;②确认无误后将滤芯插口端划开袋口，确认O型圈是否安装正确并完好无损，将开口端O型圈在水中沾湿，以减少插入时的摩擦力;③将滤芯插口端垂直插入滤器芯座，要求插到底，并以右手顺时针方向旋转定位，以保证两个O型圈都起到密封作用。注意:在操作中，为防止滤芯结构承受扭曲，要求操作者手握滤芯根部(近O型圈处);④过滤器内压板压在滤芯的翅片上，并将压板上的弹簧轻轻压紧(滤芯在高温下将受热伸长，若压簧过紧，滤芯无伸长空间将会产生扭曲变形);⑤装好过滤器外壳并封严，检查全部密封处无渗漏，测试过滤器的完整性。

3.2.3 滤芯的使用及维护 ①所选滤芯的材质必须要与过滤液具有化学相容性;②过滤器正常工作前必须使外壳内的气体全部排空;③为保证过滤效果，每批药液过滤前、后均应作完整性测试;④液体过滤器两端压差超过正常值、过滤量大幅度衰减、达到累计的滤芯灭菌次数时(一般不超过30次，具体可参照厂家实验数据)，应更换滤芯;⑤为保证过滤效果，应同时更换过滤器中的全部滤芯。

3.2.4 使用注意事项 ①滤芯蒸汽灭菌:蒸汽为饱和蒸汽，因其含热量高，潜热大，穿透力强，能加速菌体内蛋白质的凝固，灭菌效力高。在线灭菌过程中，滤芯上下游不能形成高压差，若形成高压差，滤芯会被压瘪变形，甚至损坏。同时灭菌中，要时刻注意温度变化，防止温度过高损坏滤芯;②过滤药液温度控制:工作温度过高时，务必要缓慢增大流量，防止流量瞬间增大而使滤芯变形。同时过滤过程中应尽量避免频繁启动、停止药液泵，防止压力波动较大所造成的滤芯损坏。

3.3 法规对除菌过滤器的要求根据2010年版GMP的相关要求，采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌过滤器”，只有达到该项要求，除菌过滤法中的无菌保障措施才有意义。因此需要针对影响过滤器的微生物截留能力，进行风险评估。

风险评估:影响过滤器细菌截留能力的重要因素有以下几点:①使用的除菌过滤器是否适用于在制药过程中应用;②过滤器过滤药液所用的时间、流速、温度、压差和过滤器的重复使用、清洁灭菌及检测等情况。如果以上因素不能得到有效的控制，可能使产品存在微生物污染的风险。

3.3.1 过滤器的检测、验证及评估需要由生产商和使用者共同进行，具体内容见表1。

表1 过滤器检测数据的确认或评估

3.3.2 过滤器过滤药液所用的时间、流速、温度、压差根据生产商的技术参数值与使用者的要求进行评估。过滤器是否重复使用及重复使用的次数、清洁灭菌及检测等情况由使用者根据使用情况进行确认，具体内容见表2。

表2 过滤器的使用参数及滤芯本身的技术要求

4 滤芯与除菌过滤器的适应性检查

滤芯与除菌过滤器滤筒的适应性、密封性检查是保证药液过滤质量及进行过滤系统在线起泡点检测的关键。根据2010年版GMP相关要求，通常在灭菌前、后对整个过滤系统用完整性检测仪进行在线起泡点检测，根据起泡点数值对该过滤系统的安全性进行评价。

完整性检测原理:起泡点是气体从润湿的最大膜孔快速流出的压力。无论是常用的湿润液体(如:水、乙醇)或是药液，液体都会有不同的泡点压力。因此起泡点检测通常采用的试验液体是注射用水。注射剂生产结束，将过滤系统进行冲洗清洁后，安装完整性检测仪进行在线检测。

在线检测起泡点时应注意:①将系统中的气体赶净，以确保滤芯完全湿润;②加压一定是逐步升压;③仪器出现报警时必须检查系统气密性，合格后重新检测。多芯除菌过滤器在线起泡点检测数据达不到所要求起泡点数值时，必须对单支滤芯进行检测，并排查不合格的原因，及时采取措施，防止对药液过滤效果的影响。

通常大部分药企仅对聚醚砜滤芯进行完整性检测，因其使用完整性检测仪检测，操作简便、快捷，起泡点数值可以显示并打印，0.2 μm聚醚砜滤芯最低起泡点数值可达到0.34 MPa，0.45 μm聚醚砜滤芯最低起泡点数值可达到0.26 MPa，合格标准判定容易，受到广泛应用。目前，作为预过滤使用的聚丙烯滤芯、钛棒也可以通过精密仪器进行完整性检测，但其湿润液体要用95%的乙醇溶液进行浸泡，其检测仪器的精度要求较高，孔径为0.2 μm的聚丙烯滤芯所测得的起泡点数值:0.06 MPa;孔径为0.1 μm聚丙烯滤芯泡点值: 0.08 MPa，可以看出，聚丙烯滤芯的起泡点数值明显比聚醚砜滤芯起泡点数值低。因其可以通过仪器进行完整性检测并打印数据，增强了聚丙烯滤芯在使用过程中安全性。

目前，上海密理博公司、北京纽因华信、上海一鸣等过滤器材厂家均生产不同型号的自动化完整性检测仪，先进的仪器可以实现对单支滤芯及多支滤芯在线起泡点检测。通过对整个过滤系统的压力、上游体积、检测压力、检测流量、扩散流等项目的检测，完全实现灭菌前、后对整个过滤系统的安全性评价，有效规避生产过程中对产品造成的风险。