复方妥舒沙星滴耳液的制备及质量控制

胡 燕,张雪峰

(海门市人民医院,江苏海门 226100)

妥舒沙星 (tosufloxacin)是日本富山化学工业公司综合研究所首先研制成功的氟喹诺酮类抗菌剂[1],对革兰阳性和阴性菌具强大的抗菌作用,对革兰阴性菌作用在喹诺酮类药物中最强,抗金黄色葡萄球菌作用为诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星的 4～8倍,抗支原体、衣原体和淋球菌的作用为环丙沙星和氧氟沙星的 8～10倍[2].据报道[1],日本 61家医院对262例耳科感染性病例进行了临床疗效的研究,有效率达80.5%,其中中耳炎有效率为 73.6%.根据临床需要,我们研制了复方妥舒沙星滴耳液,主要用于治疗临床常见的急慢性中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎等.

1 仪器与试药

1.1 仪器 UV2450紫外分光光度计 (日本岛津);QTH-1P恒温恒湿试验箱(上海奇珊电子科技有限公司);MP220酸度计、AE240电子分析天平 (梅特勒 -托利多上海仪器有限公司).

1.2 试药 甲苯磺酸妥舒沙星 (赤峰万泽制药有限责任公司,批号:20100306,纯度:99.7%);醋酸地塞米松 (批号: M0032);聚乙二醇 400、甘油均符合药用要求;实验试剂均为分析纯.

2 处方及制备

2.1 处方 甲苯磺酸妥舒沙星 3.0 g,醋酸地塞米松 0.2 g,聚乙二醇 400 0.15 g,乙醇 400 mL,纯化水、氢氧化钠试液适量,甘油加至 1 000 mL.

2.2 制备 取甲苯磺酸妥舒沙星溶于适量热纯化水中,另取醋酸地塞米松溶于乙醇后加入上述溶液中,再加入聚乙二醇 400,混匀;缓慢滴加氢氧化钠试液使 pH为 5.0～6.0,加甘油至 1 000 mL,混匀即得.

3 质量控制

3.1 性状 本品为无色或微黄色澄明液体.

3.2 鉴别 取“含量测定”项下的溶液,照分光光度法[3]测定,在 295 nm波长处有最大吸收.

3.3 检查 pH值应为 5.0～6.0.其他检查项应符合 2010版《中国药典》(二部)附录耳用制剂项下的有关规定.

3.4 含量测定[4]

3.4.1 测定波长的选择 取经 105℃干燥至恒重的甲苯磺酸妥舒沙星适量,以 0.1 mol·L-1盐酸为溶媒,配成含甲苯磺酸妥舒沙星 30μg·mL-1的溶液,以 0.1 mol·L-1盐酸为空白,在 200～400 nm波长范围内扫描,结果显示,甲苯磺酸妥舒沙星在 295 nm波长处有最大吸收.同时按处方比例配制不含甲苯磺酸妥舒沙星的阴性样品,该溶液在 295 nm波长处无干扰吸收,故选择 295 nm作为测定波长,见图 1.

3.4.2 标准曲线的制备 精密称取经 105℃干燥至恒重的甲苯磺酸妥舒沙星 49.93 mg置 50 mL容量瓶中,加 0.1 mol ·L-1盐酸溶解并稀释至刻度,摇匀,作为贮备液.分别吸取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 mL置 100 mL量瓶中,加 0.1 mol ·L-1盐酸稀释至刻度,摇匀;以 0.1 mol·L-1盐酸为空白,分别在 295 nm波长处测定吸光度,并将所测数据进行直线回归得:C=79.03A-0.136 5,r=0.999 9.结果显示,甲苯磺酸妥舒沙星的浓度在 10～60μg·mL-1范围内,与吸光度有良好的线性关系.

图1 紫外吸收光谱1.甲苯磺酸妥舒沙星;2.阴性样品

3.4.3 中间精密度实验 取标准曲线绘制用的 3号溶液(30μg·mL-1),由另一人在不同时间不同仪器上,重复测定吸光度(A)6次,结果表明,中间精密度良好,RSD=0.26%. 3.4.4 稳定性实验 取标准曲线绘制用的 3号溶液 (30μg ·mL-1),于 0,2,4,6,8,10,12 h分别依法测定吸光度 (A),结果溶液的吸光度几乎不变,RSD=0.36%,表明该溶液在12 h内稳定.

3.4.5 重复性实验 取同一批号样品 (批号 101102)6份,按 3.4.7项下方法分别测定.结果表明,该方法重复性好, RSD=0.40%.

3.4.6 加样回收实验 精密吸取已知浓度的复方妥舒沙星滴耳液 (批号:101102,含量 3.03 mg·mL-1)0.5 mL共 9份,分别置 100 mL容量瓶中,分别精密加入 3.4.2项下贮备液 1 mL、1 mL、1 mL、2 mL、2 mL、2 mL、3 mL、3 mL、3 mL,加 0.1 mol·L-1盐酸溶液稀释至刻度,摇匀;分别于 295 nm波长处测定吸光度(A),计算回收率,结果见表 1.

3.4.7 样品含量测定 精密吸取复方妥舒沙星滴耳液 1 mL于 100 mL量瓶中,加 0.1 mol·L-1盐酸稀释至刻度,摇匀.以 0.1 mol·L-1盐酸为空白,在 295 nm波长处测定吸光度(A)3次,按回归方程计算甲苯磺酸妥舒沙星的含量,结果见表2.

表1 回收率测定结果

表 2 样品含量测定结果 (n=3)

4 刺激性实验

选健康家兔 (2.5±0.5)kg 5只,左耳滴本品,右耳滴0.9%氯化钠溶液作对照.结果两耳均无红肿、充血、分泌物增多等症状.

5 讨论

因主药为氟喹诺酮类药物,见光易分解 (其β-酮酸部分可脱羧反应形成脱羧物),故在标准曲线的绘制、滴耳液的配制及贮存过程中应注意避光.本制剂使用的是妥舒沙星的甲苯磺酸盐,其 0.3%溶液的 pH值在 4.5左右,在配制过程中加入氢氧化钠试液调节 pH值至 5.0～6.0之间,既减少对耳道刺激性,同时也有助于抑制炎症发展.

[1] 田治明,郭惠元.广谱高效喹诺酮类抗菌药托氟沙星[J].国外医药(抗生素分册),2001,22(6):262-266.

[2] 张石革,孙路路.抗感染药物临床应用指南 [M].第 1版.北京:化学工业出版社,2003:351.

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国 2010年版药典 (二部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:22.

[4] 王南松,周学琴,郭长杰.紫外分光光度法测定妥舒沙星片的含量[J].中国医院药学杂志,2005,25(7):680.