布南色林关键中间体的合成

任世言,孙晋瑞,林振广,曹 冲

(山东省医药工业研究所,山东省化学药物重点实验室,山东济南 250101)

布南色林 (blonanserin,AD-5423),化学名为 2-(4-乙基 -1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶,由日本住友制药株式会社研发,2008年 4月首次在日本上市。本品为高选择性的 5-HT2受体和 D2受体拮抗剂,对D1和肾上腺素α1、H1组胺受体和M1胆碱受体亲和力较小,临床主要用于治疗精神分裂症,锥体外系不良反应发生率较少[1]。

国外文献[2,3]报道的合成方法为对氟苯甲酰乙腈 (2)和环辛酮在多聚磷酸(PPA)催化下环合得到 4-(4-氟苯基) -5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶 -2(1H)-酮 (4), 4经氯化得 2-氯 -4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶 (5),再与 N-乙基哌嗪反应得布南色林,总收率为 24.4%。此法在合成化合物 4时反应极易停留在中间体 3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺 (3)阶段,产物中杂质较多,后处理繁琐[4]。

国内对布南色林的合成方法进行了改进,王俊芳[4]等用廉价易得的对氟苯甲酸甲酯(1)为原料,与乙腈缩合得到 2,制备 4时先用 2在 PPA作用下得 3,3在对甲苯磺酸作用下与环辛酮环合得 4,再经氯化与N-乙基哌嗪取代制得产品,并将 5和N-乙基哌嗪发生亲核取代时反应时间延长至 14 h,收率由 47.2%提高至 73.4%。工艺改进后布南色林的总收率为 42.2%。

张海平[5]使用金属催化剂 RuH2(PPh3)4代替 PPA,反应条件温和,后处理简单,且得到的产品质量好,但所用催化剂价格极为昂贵,不利于工业化生产使用。

由国内外文献分析可知,合成布南色林的关键在于中间体 4的合成,由 2直接合成 4所用试剂都不利于工业化生产,2水解为 3再与环辛酮环合制得 4,仍然用到了 PPA,而PPA极为粘稠,操作不便,难以实现放大,因此,目前文献报道的合成方法仍然需要进一步改进,以利于工业化生产。

笔者查阅了大量文献,设计了一条中间体 4的合成路线(图 2):由对氟苯甲酸乙酯与乙酰乙酸乙酯钠盐反应得对氟苯甲酰乙酸乙酯再经氨解制得 3,然后与环辛酮环合得 4。此路线所需原料价廉易得,反应条件温和,因而适合工业化生产,目前我们按此路线制得的产品质量及收率都比文献方法有了较大提高。

图1 国内外报道的布南色林合成路线

图2 中间体4的合成路线

1 试剂与仪器

对氟苯甲酸乙酯(阜新恒辉化工有限公司),其余乙酰乙酸乙酯、金属钠、无水乙醇、乙酸乙酯、氨水等均为分析纯。熔点用WRS-1B型数字熔点仪测定,温度未经校正。

2 合成方法

2.1 对氟苯甲酰乙酸乙酯的合成 2 L四颈瓶中加入无水乙醇 600 mL,搅拌下分批加入金属钠 (46 g,2 mol),完全溶解后冷至室温,缓慢滴加乙酰乙酸乙酯 (260 mL,2.05 mol),滴毕搅拌30 min后减压浓缩至干,残留物中加入对氟苯甲酸乙酯(420 g,2.5 mol),油浴加热至 150℃,反应 6 h。冷却后加入 250 mL水,用稀盐酸调至酸性,分出有机层,水层用乙酸乙酯(200 mL×2)提取,合并有机层经饱和碳酸氢钠溶液(150 mL×2)洗涤,再用水洗至中性,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,得黄色油状物 418 g,收率 80%。

2.2 3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺的合成 5 L四颈瓶中加入对氟苯甲酰乙酸乙酯 (400 g,1.9 mol),氨水 2 000 mL,乙醇 1 200 mL,室温反应 2 d,过滤,滤饼用无水乙醇重结晶,得白色固体 310 g,收率 90%,mp:122-124℃。

2.3 4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶 -2(1H)-酮的合成[4]10 L四颈瓶中加入 3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺 (300 g,1.66 mol),环辛酮 (209 g, 1.66 mol),对甲苯磺酸 (508 g,3 mol)和甲苯 6 L,搅拌下加热至回流反应 8 h,冷却后减压浓缩至干,剩余物中加入二氯甲烷(5 L)和水(900 mL),分去水层,有机层经饱和碳酸氢钠(900 mL×2)洗涤,再用水洗至中性,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,剩余物用异丙醇重结晶,得白色固体 359 g,收率 80%,mp:237～240℃。

[1] Oka M,Noda Y,Ochi Y,et al.Pharmacological profile of AD-5423,a novel antipsychotic with both potent dopamine-D2 and serotonin-S2 antagonist properties[J]. Phar macol Exp Ther,1993,264(1):158-176.

[2] Katsuhiko H,Naoki K,Masato S,et al.2- (1-Piperaziny1)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof,and pharmaceutical composition containing the same.EP 385237[P].1990-09-05.(CA1990,114:143438)

[3] Oka M,Hino K.AD-5423[J].Drugs Future,1992,17 (1):9-11.

[4] 王俊芳,王小妹,王哲烽,等.布南色林的合成[J].中国医药工业杂志 2009,40(4):247-254.

[5] 张海平.一种高纯度的布南色林及其制备方法,CN 101531634[P].2009-09-16.