替罗非班治疗急性心肌梗死患者发生血小板减少症的临床分析

杞虹 张新金 李建美 洪云飞 陈姗姗

替罗非班治疗急性心肌梗死患者发生血小板减少症的临床分析

杞虹 张新金 李建美 洪云飞 陈姗姗

目的 探讨急性心肌梗死患者应用替罗非班期间发生血小板减少症的临床特点、处理及预后。方法 2005年 4月至 2010年 6月,341例接受替罗非班治疗的急性心肌梗死征患者中,发生 5例生血小板减少症,发生率为 1.47%。5例患者中,4例为男性,年龄 45～78岁。1例为女性,年龄为 72岁。回顾性分析 5例患者的相关临床情况。结果 5例患者发生血小板减少的时间为接受替罗非班治疗后的血小板减少症 2～12 h,血小板最低值在 (10～81)×109之间,其中重度 1例,极重度 1例。停用替罗非班 24～144 h后血小板计数值恢复正常。其中 3例发生出血并发症;无需要输血小板和输红细胞的病例,未发生再梗死及死亡。结论 急性心肌梗死患者应用替罗非班过程中可以发生严重的血小板减少症,虽然发生率相对较低,但在应用过程中仍需要加强监测。

血小板减少症;替罗非班;急性心肌梗死;血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

急性冠状动脉综合征(acute coronary synd rome,ACS)是目前常见的内科急危重症,对于 ACS中急性心肌梗死患者的治疗,急诊行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是一种最重要的手段。ACS最主要的病理基础是不稳定斑块,所以血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂在 ACS的治疗中亦是非常有用的药物[1,2]。但是,在临床应用中,存在一定的GPⅡb/Ⅲa拮抗剂诱导血小板减少症(glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists induced thrombocytopenia,GIT)的发生率[3,4],值得临床重视。国内替罗非班的临床应用日益广泛,但目前国人GIT的临床报道资料非常缺乏。我们总结了近年来我科遇见的急性心肌梗死患者应用国产替罗非班后,发生血小板减少症 5例的临床资料,以期给临床提供一些参考依据。

1 资料与方法

1.1 血小板减少症的诊断[3,5]替罗非班应用 24 h内,发生血小板计数少于 100×109/L,小于 100×109/L定义为轻度,小于 50×109/L为重度,小于 20×109/L为极重度。

1.2 一般资料 2005年 4月至 2010年 6月,共 341例接受急诊介入治疗的急性心肌梗死患者应用替罗非班。其中 5例患者在应用替罗非班期间发生血小板减少症,占总例数的2.12%。5例中男 4例,年龄在 45～78岁之间,1例为女性,年龄为 72岁。回顾性分析该 5例患者的相关临床情况。

1.3 抗栓药物的治疗方案 ①在入院时顿服阿司匹林 300 mg和氯吡格雷 300mg,维持量为口服阿司匹林 100mg/d,氯吡格雷 75mg/d;②替罗非班(商品名:欣维宁,武汉远大制药)的使用方案是,介入手术开始前,以 10μg/kg的负荷量静脉推注,之后静脉持续滴注 0.15μg/(kg·min)共 36 h;③鞘管内推注肝素 70 IU/kg,术后皮下注射低分子肝素 5～7 d。

2 结果

5例患者中,梗死相关血管前降支 2例,右冠状动脉 2例,左回旋支 1例。既往高血压、吸烟、高血脂、肥胖和糖尿病等病史(详见表 1)。5例患者均无 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和肝素接触史;造影示单支病变 2例,双支病变 2例,三支病变 1例;急诊介入治疗中均置入 1枚国产药物支架,术后血流除 1例为 TIMI 2级外,其余均恢复TIMI 3级。5例患者均于造影结束后应用替罗非班,术中抗凝药物均为普通肝素。术后皮下注射低分子肝素为依诺肝素。血小板减少症发生的时间为接受替罗非班治疗后 2.0～12.0 h,应用前血小板计数为(141～210)×109/L,应用后最低计数为(14～76)×109/L。其中重度血小板减少症 1例,极重度血小板减少症 1例,血小板计数最低为 14×109/L。所有患者发生血小板减少症后,均立即停用替罗非班,发生重度和极重度的两例患者同时停用了低分子肝素和抗血小板药物。24 h重复计数血小板值,停用替罗非班 24～144h后,血小板均恢复至正常范围(详见表 2)。有 3例患者发生出血并发症,分别为肉眼血尿、眼球结膜下出血和上臂皮下血肿。应用前后无明显改变。住院期间无主要心脏脑血管事件(心绞痛、再发心肌梗死、中风及死亡)。血小板恢复至正常范围后,患者均逐渐恢复双重抗血小板治疗。

表 1 两组患者的基本特征

表 2 血小板减少情况

3 讨论

本研究中,GIT的发生率为 1.47%,其中重度及以上的发生率为 0.59%,总的发生率与以往国外的报道相似,重度发生率似乎稍高[6,7]。EPIC研究结果则表明,发生 GIT的患者预后较差,死亡、心肌梗死、冠状动脉旁路移植术和再次介入治疗的事件发生率明显增高[8]。本研究中 3例患者发生了轻度的出血并发症,但无不良心脑血管事件发生。但我们并不认为发生 GIT后,该类患者的各种风险不会增加。可能是本研究中病例偏少,同时较为幸运,没有发生严重事件。实际上,因GIT不得不停用抗凝及抗血小板药物后,支架内血栓形成的风险应该大为提高,值得引起高度重视。GIT的发生机制上,目前的研究显示,自身免疫反应是重要原因[3、4]。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以诱导血小板 GP受体构象发生变化,形成新的抗原决定基,被血浆中抗体识别和结合,被从循环中清除。研究发现在应用 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂依替非巴肽或替罗非班后,发生严重 GIT的患者血清中存在高滴度的相关IgG抗体,这证明替罗非班诱发的血小板减少症可能与免疫反应有关[9]。当然,在临床应用替罗非班的同时,几乎均使用了不同的肝素制剂。在发生血小板减少时,一定要排除有肝素诱发血小板减少症的发生。其中Ⅰ型肝素诱发血小板减少症多发生于肝素应用后 24～48 h,且血小板计数的降低的程度较轻,一般仍在正常范围内,低于 100×109/L者罕见。而Ⅱ型肝素诱发血小板减少症虽较严重,但发生较晚,多在初次接触肝素后的 4～14 d。而 GIT出现一般均在 24 h以内,停药后恢复也较快,多于停药 1～6 d后就可恢复至正常范围[5,9]。本研究中,所有GIT患者血小板减少症均在 12 h内出现,恢复较快,与Ⅰ型和Ⅱ型肝素诱导的血小板减少症特点不符合,故临床考虑为替罗非班所致。这就提醒临床上应尽早复查血小板计数,最少在 24 h以内就应检查,以便尽早发现GIT并有助于和肝素诱导的血小板减少症鉴别。GIT发生后,血小板减少程度严重,而且发生了出血并发症,在停用替罗非班的基础上,实时停用肝素、阿司匹林和氯吡格雷等抗栓药物也是非常必要的,如发生了重要脏器的出血,患者的预后将会非常差。本研究中,未对严重患者予以输注血小板治疗,但是否应予输注以及使用促血小板生成的药物来治疗目前无法确定其有效性,国内外未见相关的循证医学证据,这有待进一步的前瞻性研究来证实。

[1] Stone GW,Moliterno DJ,Bertrand M,et al.Impact of clinical syndrome acuity on the differential response to 2 glycoproteinⅡ b/Ⅲ a inhibitors in patients undergoing coronary stenting:the TARGET trial.Circulation,2002,105(20):2347-2354.

[2] Crouch MA,Napp i JM,Cheang KI.GlycoproteinⅡ b/Ⅲ a receptor inhibitors in percutaneous coronary intervention and acute coronary syndrome.Ann Pharmacother,2003,37(6):860-875.

[3] Dasgup ta H,B lankenship JC,Wood GC,et al.Thrombocytopenia complicating treatmentwith intravenousglycoproteinⅡb/Ⅲareceptor inhibitors:a pooled analysis.Am Heart J,2000,140:206-211.

[4] Huxtable LM,TafreshiMJ,Rakkar AN.Frequency and management of thrombocytopeniawith the glycop roteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists.Am JCardiol,2006,97:4262429.

[5] Razakjr OA,Tan HC,Yip WL,et al.Predictors of bleeding complications and thrombocytopeniawith the use of abciximab during percutaneous coronary intervention.J Interv Cardiol,2005,18:33-37.

[6] The RESTORE Investigators.Effects of platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa blockadewith tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acutemyocardial infarction undergoing coronary angioplasty.Circulation,1997,96:1445-1453.

[7] Plateletreceptor inhibition in ischemic syndromemanagementin patients limited by unstable sign and symptoms(PRISM-PLUS)study investigators.Inhibition ofthe platelet glycoproteinⅡ b/Ⅲ a receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wavemyocardial infarction.N Engl Med,1998,338:1488-1497.

[8] Berkowitz SD,Sane DC,Sigmon KN,et al.Occurrence and clinical significance of thrombocytopenia in a population undergoing highrisk percutaneous coronary revascularization.Evaluation of c7E3 for the Prevention of Ischemic Complications(EPIC)Study Group.JAm Coll Cardiol,1998,32:311-319.

[9] Bougie DW,W ilker PR,W uitschick ED,et al.Acute thrombocytopenia after treatmentwith tirofiban or eptifibatide is associatied with antibodiesspecific for ligand-occupied GPⅡb/Ⅲa.Blood,2002,100:2071-2076.

665600云南省澜沧县第一人民内一科(杞虹);云南省第二人民医院心内科(张新金 李建美 洪云飞 陈姗姗)