密固达治疗原发性骨质疏松症的临床应用初探

费 琦，王炳强，唐 海，杨 雍，李 东，李锦军

首都医科大学附属北京友谊医院骨科，北京 100050

随着社会人口老龄化，原发性骨质疏松症已成为全球性社会公共健康问题之一，目前最常用药物方案为钙剂（如碳酸钙）+维生素D（如骨化三醇）+一种抗骨吸收药（如降钙素或口服双膦酸盐）。但我们经常会遇到这些问题：患者因食管炎或上消化道不适不能规律口服双膦酸盐；有患者担心食道癌风险不愿口服双膦酸盐；因鼻腔炎症或出现过敏及消化道症状而不能长期应用降钙素鼻喷剂或注射剂；患者反映定期取药不方便，经常因为合并其他慢性疾病需要服用许多其他药物，擅自停用或漏服双膦酸盐；患者虽规律应用降钙素或口服双膦酸盐，但随访发现骨密度没有得到改善而丧失治疗信心等。因此理想的药物对患者来说非常迫切，密固达（唑来膦酸，5 mg/100 ml）的上市提供了一种新的治疗选择。

本研究回顾性分析静脉输注密固达的临床初步应用情况和短期随访结果，评价密固达在治疗原发性绝经后骨质疏松症中的作用和安全性。

1 对象与方法

1.1 病例选择

2010年6月23 日～2010年12月10日，根据入选标准和排除标准，共有8例原发性骨质疏松患者接受了首次密固达（唑来膦酸，5 mg/100 ml）静脉注射治疗，均为绝经后女性，年龄60～87岁，参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准，基于双能X线的骨密度检测结果，均明确诊断为原发性骨质疏松症。

入选标准：①诊断明确的绝经后原发性骨质疏松患者；②至少接受长期的钙剂+维生素D治疗；③不能或不愿接受口服双膦酸盐治疗或对降钙素有过敏史者；④血钙和肾功能正常；⑤知情同意。

排除标准：①对双膦酸盐或药品成分中任何一种辅料过敏者；②低钙血症患者；③肾功能不全，血清肌酐清除率＜30ml/min；④高血钙（＞2.8 mmol/L）；⑤骨折急性期（3个月内）；⑥癌症活动期；⑦除骨质疏松外的其他代谢性骨病，研究者判断预期寿命＜6个月；⑧有谵妄和痴呆不能获得知情同意者。

1.2 方法

药品为唑来膦酸注射液，商品名密固达（Aclasta），生产企业：Novartis Pharma Stein AG （诺华制药有限公司），规格（100 ml∶5 mg）/瓶，无色澄明液体。

给药方法：①静脉滴注，1次/年，100 ml水溶液以输液管恒定速度滴注，滴注时间不得少于15 min；②不可与任何含钙溶液接触；③不能与其他治疗药物混合或同时静脉给药，1次1瓶，未用完应弃之；④溶液出现可见微粒或变色现象时禁用；⑤如经冷冻，须达到室温后方可使用；⑥给药前患者必须进行适当的补水，特别是同时接受利尿剂治疗者。输注完毕后观察半小时以上方可离院，以观察可能出现的过敏等副反应；建议患者输注当天及用药后头3 d多喝白开水，并坚持服用钙剂和维生素D，预防性口服对乙酰氨基酚（如泰诺林）或布洛芬（如芬必得），以预防和治疗可能发生的流感样症状等副反应。

1.3 观察指标

观察输液过程中及输液后即刻有无过敏等严重不良反应；患者离院后通过电话短期随访（2周）的方式询问治疗后出现的副反应及持续时间，并询问患者是否愿意继续接受第2次注射治疗。

2 结果

2.1 患者一般情况

见表1。

表1 骨质疏松患者治疗情况随访Tab.1 The follow-up for osteoporotic patients

2.2 不良反应

2.2.1 输液过程中的不良反应：所有患者在输液过程中没有发生过敏等不良反应。

2.2.2 输液后不良反应事件：如表1所示，半数患者（50%）出现了短暂的副反应，包括发热、关节痛、肌痛、流感样症状（寒战、鼻塞、流涕等）和阵发性心律失常，其发生率为发热37.5%、肌痛37.5%、关节痛25.0%、流感样症状12.5%和心律失常12.5%；绝大多数症状在3 d内消失，无严重并发症（如严重心律紊乱、肾功能恶化、血管坏死、眼部不良反应等）发生。

2.3 依从性

通过电话随访，除1例患者因出现时间较长的副反应而犹豫外，其他患者均表示愿意接受第2次静脉注射治疗。

3 讨论

3.1 密固达治疗骨质疏松的机制和适应证

密固达（唑来膦酸）是一种经静脉注射的第三代双膦酸盐，可用于治疗恶性高钙血症、绝经后骨质疏松症、控制恶性肿瘤骨转移等[1]，其抗骨质疏松的主要药理机制是通过抑制甲羟戊酸通路，抑制破骨细胞形成及破骨细胞介导的骨吸收，诱导破骨细胞凋亡[2]。它具有高度骨亲和力，能优先被运到骨质破坏部位，药物缓慢释放入血，维持一定的血药浓度，以原型从肾脏排泄，不被降解，是目前药理活性最强的二膦酸盐[1]。但是由于密固达价格较高，在国内尚处于初步应用阶段且尚未全面纳入医保。笔者建议可优先推荐用于那些长期服用钙剂和维生素D但不能长期口服双膦酸盐或应用降钙素有不良反应的原发性骨质疏松患者，使用前必须检查肾功能和血钙。

3.2 双膦酸盐治疗骨质疏松的依从性

双膦酸盐是目前治疗原发性骨质疏松症的最常用药物，目前口服双膦酸盐[2]（如福善美和固邦）胃肠道吸收不佳，生物利用度较差，须空腹服用；同时为了避免上消化道刺激，服用后患者至少需直立30 min。有些患者由于此前存在胃肠道疾病（如食管炎、食管反流或严重胃炎），可能不适合口服双膦酸盐；或由于上消化道刺激，合并其他慢性疾病需要服用许多其他药物等因素影响患者对口服双膦酸盐的依从性。文献报道患者坚持口服双膦酸盐药物达1年以上的比例不到50%[2-4]，而对口服双膦酸盐依从性不良限制了双膦酸盐预防骨折的作用[5-6]。药物依从性好的骨质疏松患者2年后与药物依从性差的患者比较，骨折风险下降16%[2]。药物依从性差的骨质疏松患者骨折发生率增加17%。药物依从性好的人群总的非椎体骨折及髋部骨折风险下降更明显[6]。依从性好的患者比依从性差的患者椎体骨折的相对危险度下降48%[7]。从本组资料来看，绝大多数患者（87.5%）愿意继续采用密固达治疗，证明其有非常好的依从性，有助于提高骨质疏松症的治疗效果。

3.3 密固达首次治疗后出现的不良事件

国外文献[8-9]报道唑来膦酸盐组患者在初次注射后有短暂的不良反应，发生率明显高于安慰剂组。其中最常见症状包括：发热（发生率15%）、肌痛（发生率8%）、流感样症状（发生率7%）、头痛（发生率6%）和关节痛（发生率5%），这些症状主要为轻到中度，常发生在静脉输注后3 d内。从本组资料来看（表1），半数患者（4例，50%）出现了短暂的副反应，包括发热、关节痛、肌痛、流感样症状（寒战、鼻塞、流涕等）和阵发性心律失常，其发生率为发热37.5%、肌痛37.5%、关节痛25%、流感样症状12.5%和心律失常12.5%，明显高于国外文献的报道，但本组病例较少，有待于进一步扩大样本以证实这种差异是否有统计学意义。本组出现的副反应除1例患者外均在3 d内消失，和国外报道的相似。在本组中没有观察到严重并发症如严重心律紊乱、肾功能恶化、血管坏死、眼部不良反应等发生，总的来说，密固达具有较高的安全性。

3.4 密固达的临床疗效

由于密固达在中国上市不久，目前国内尚缺乏中长期的随访数据，报道较少[10]。国外的2项权威研究表明，密固达静脉注射3次 （1次/年）后可以获得比较满意的疗效：HORIZON-PIT研究显示，每年输注1次密固达在3年时椎体骨折相对风险降低70%，髋部骨折相对风险降低41%，非椎体骨折、总的临床骨折和临床椎体骨折风险分别下降25%、33%和77%，多发椎体骨折风险降低89%[8]；与安慰剂组比较骨密度（BMD）明显增加，包括髋部（6.02%）、腰椎（6.71%）、股骨颈（5.06%）。HORIZON-RFT研究显示密固达可以减少新发骨折的风险和改善生存期[9]。由于密固达在国内还处于初步临床应用阶段，尚需要通过进一步长期随访以评价密固达的临床疗效。

综上所述，笔者认为密固达为原发性绝经后骨质疏松患者提供了一种较理想的治疗选择，临床的初步应用结果表明，其安全性较高，依从性好。但其能否在临床得到推广及应用还受到价格因素、大样本长期随访结果、临床患者评价及医生对药物熟悉程度等很多因素的影响。

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[2]张晓梅,刘忠厚.唑来膦酸盐与骨质疏松症[J].中国骨质疏松杂志,2009,15(11)：857-867.

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