利血平治疗重型肠道病毒71型感染导致高血压患儿疗效观察

郑伟华，李 雄，欧维琳

桂林医学院附属医院儿科，广西桂林 541001

肠道病毒 71型(enterovirus71，EV71)属小RNA病毒科肠道病毒属[1]。感染者容易出现神经系统并发症，少数中枢神经系统受累严重的患者，短时间内病情迅速进展，发生肺水肿、肺出血等严重并发症，死亡率和致残率高[2-3]。其发病机制可能是因为脑干病变或神经系统损伤后机体应激反应导致交感神经兴奋，血中儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素等）含量显著升高，进而全身血管收缩、血流动力学急剧变化引起动脉血压升高。利血平是一种降压药、儿茶酚胺耗竭剂。在治疗高血压的同时可以针对病因，耗竭体内的儿茶酚胺，从而减轻全身炎症反应。近期我院诊治了多名EV71感染阳性的重症患儿，观察了利血平辅助治疗EV71感染重症患儿所致高血压的疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 重症病例诊断标准 参照卫生部颁发的《手足口病诊疗指南（2010年版）》诊断标准[4]：①持续高热不退；②肌无力、肢体抖动、抽搐等加重，意识障碍、腱反射减弱或消失，脑膜刺激征阳性；③面色苍白、心率加快、末梢循环不良、血压异常；④呼吸困难、节律不整，发绀，肺部湿啰音增多或出现肺实变体征；⑤外周白细胞计数明显增高（＞15×109/L）或明显降低（2×109/L）；⑥血糖明显升高（＞9 mmol/L）；⑦胸片异常在短期内明显加重。

1.1.2 病例来源 30例均为2010年4～6月桂林医学院附属医院儿科住院患儿，采集粪便或肛拭子进行实时荧光定量检测（real-time RT-PCR），检测由广西桂林市疾病预防与控制中心完成，均为EV71病毒阳性。30例病例（符合2010年手足口病重型诊断标准，治疗前血压均高于160/90 mmHg）均应用甲泼尼龙、静脉用人免疫球蛋白、利巴韦林、米力农和其他常规性治疗。随机分为对照组和治疗组，其中，对照组15例未用利血平，治疗组15例加用利血平，对照组中，男10例，女5 例；年龄(17±5)个月。治疗组中，男 8 例，女 7 例；年龄（18±6)个月，两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法

30例患儿予床边心电监护，测心率、血压，每2小时1次，测微量血糖浓度每4～12小时1次，血糖仪为Hoffmann-La Roche生产，测定前按规定进行校正。利血平(Reserpine)由广东邦民制药厂有限公司生产，每次剂量0.07 mg/kg，每次最大量＜1.00 mg。血压降至正常后渐减量停用，治疗期间严密监控心率、血压。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0统计分析软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用 t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.2 两组血压、心率、血糖指标比较

治疗后两组血压指标比较，差异有统计学意义（t=3.71，P＜0.05）；两组心率变化差异有统计学意义(t=3.626，P＜0.05）；两组血糖变化差异无统计学意义（t=10.240，P＞0.05）。见表 1。

表1 两组血压、心率、血糖指标比较（ ±s）

表1 两组血压、心率、血糖指标比较（ ±s）

组别 血压（收缩压mmHg） 心率（次/min） 血糖（mmol/L）对照组（n=15）治疗前治疗12 h后治疗组（n=15）治疗前治疗12 h后140±20 120±13 150±30 130±10 10.2±3.5 8.5±2.0 140±18 90±10 150±25 100±15 10.5±3.0 6.0±1.5

3 讨论

EV71导致肺水肿、肺出血的机制尚未完全明了。Chang等[5]推测脑干脑炎损伤迷走神经背侧核和孤束核，激活邻近的中枢交感神经通路，引起儿茶酚胺短时间内大量释放，即所谓“儿茶酚胺风暴”，通过细胞凋亡等机制导致脑干病变或中枢神经系统损伤后引起突发的颅内压增高，造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经兴奋，血中儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素等）含量显著增高，进而全身血管收缩、血液动力学急剧变化；动脉血压急剧增高，体循环大量血液进入肺循环。一方面肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量体液潴留在肺组织间隙，从而形成肺水肿；另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤，同时，体内血管活性物质（如组胺和缓激肽等）大量释放，使血管通透性增加，大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重，最终导致肺水肿和肺出血。亦有研究表明，炎性因子白细胞介素 1（IL-1）、白细胞介素 6（IL-6）、白细胞介素 10（IL-10）、白细胞介素 13（IL-13）、干扰素 γ（IFN－γ）、肿瘤坏死因子 α（TNF－α）的抗进及T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及自然杀伤细胞（NK）等细胞免疫的抑制与肺水肿有关[6-8]。各种炎性因子的释放激发了机体炎性反应的过激及儿茶酚胺的过度释放，使IL-8释放增加，改变了肺毛细血管的通透性而引起肺水肿。

在救治过程中我们发现机械通气患者必须维持较高的呼吸末正压（PEEP）值（8 cm H2O以上）才能阻止粉红色泡沫痰出现，提示肺血管压力之高，因此在抢救过程中控制血压至关重要。利血平是一个降压药，是萝芙木根中提取的生物碱。该药是典型儿茶酚胺耗竭剂，能与去甲肾上腺能神经末梢内囊泡膜结合，抑制膜胺泵Mg2＋-ATP酶系统的活性，妨碍囊泡膜对去甲肾上腺等及其前体多巴胺的摄取。糖皮质激素、静脉用免疫球蛋白能抑制全身性免疫炎症反应[9]，对重症者，特别是3岁以下患儿应尽早应用，而一旦出现血压、血糖增高，心率增快，应在心电监护下及时行降血压、降血糖及同时加其他针对性治疗。控制输液速度和输液量以阻止肺水肿的发生，而一旦发生肺水肿/肺出血，尽管采取机械通气，但患儿存活的概率已极低。作者认为利血平可以辅助治疗EV71感染所致危重患儿病程中所出现的高血压，可以在降血压的同时耗竭患儿体内的儿茶酚胺，降低死亡率。当然，要在临床推广应用这一方法，还有待于进一步的临床观察及基础实验支持。

[1]Schmidt NJ,Lennette EH,Ho HH.An apparently new enterovirus isolated from patients with disease of the central nervous system[J].J Infect Dis,1974,129(3)：304-309．

[2]Chan KP,Goh KT,Chong CY,et al．Epidemic hand,foot and mouth disease caused by human nmerovirus 71,Singapore[J]．Emerg Infect Dis,2003,9(1)：78-85．

[3]Liu CC,Tseng HW,Wang SM,et al.An outbreak of enterovirus71 infection in Taiwan,1998：epidemiologic and clinical mani-festations[J]．J Clin Viml,2000,17(1)：23-30．

[4]中华人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南(2010年版)[M].北京：人民卫生出版社,2010.

[5]Chang LY,Hsia SH,Huang YC,et al.Left ventricular dysfunction and treatment of fuminant enterovirus 71 infection [J].Clin Infect Dis,2002,35(11)：1444-1445.

[6]Wang SM,Lei HY,Huang MC.Modulation of cytokine production by intravenous immunoglobulin in patients with enterovirus 71-associated brainstem encephalitis[J].J Clin Virol,2006,37(1)：47-52.

[7].Chang LY,Hsiung CA,Lu CY,et al.Status of cellular rather than humoral immunity is correlated with clinical outcome of enterovirus 71[J].Pediatr Res,2006,60(4)：466-471.

[8]Lin YW,Chang KC,Kao CM,et al.Lymphocyte and antibody responses reduce enterovirus 71 lethality in mice by decreasing tissue viral loads[J].Virol,2009,83(13)：6477-6483.

[9]赵顺英,李兴旺,江载芳.关注小儿重症肠道病毒感染[J].中华儿科杂志,2008,46(6)：401-403.