2型糖尿病患者并发糖尿病视网膜并发症多重危险因素分析*

张新焕 宋 晓 陈圆圆 邓仰欣

(泰山医学院临床学院，山东 泰安 271000)

糖尿病视网膜病(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病患者最常见，最严重的微血管并发症，已成为西方国家成人致盲的首要原因，在我国，发病15年后糖尿病患者并发视网膜病变的比率可高达75%～80%， DR的病因和发病机制至今尚未完全阐明，大规模流行病学的调查研究认为，DM长期代谢控制不良是DR发生发展的主要危险因素。本研究采用大样本病例-对照研究，探讨了促进糖尿病视网膜病变发生的可能危险因素，为尽早干预DR发生的可控危险因素，提高DR防治水平提供了理论基础。

1 材料与方法

1.1材料 按 1999 年 WHO[1]提出的 DM诊断和排除标准及其分型标准，随机选择无亲缘关系的2型糖尿病患者274例(男136例,女138例)分为3组：单纯糖尿病 (DM)组:无眼底病变及其他微血管并发症患者92例入选(男44例,女48例)，平均年龄(61.55±10.40)岁，病程(9.61±4.48)年，根据眼科会诊及眼底镜检查眼底改变筛选出视网膜病变(diabetic retinopathy ，DR)组182例入选(男92例,女90例)，平均年龄(60.88±11.36)岁，病程(9.69±4.59)年。健康对照组(NC)：选择同期在泰山医学院附属医院体检的健康个体120例(男56例,女64例)，平均年龄(59.65±8.93 )岁。据 WHO的 DM诊断和排除标准及其分型标准，所有入选对象均为中国汉族人，彼此间无血缘关系，无脑梗死，冠心病，心功能不全病史，无慢性肾功能不全及慢性肺脏疾病史。

1.2临床资料收集及生化指标检测 所有受试对象均经 12h 空腹后使用校正的身高体重仪测量身高、体重，受试对象脱鞋，穿单衣测量，并计算体重指数(Body mass index ,BMI = 体重(kg) / 身高(m2))；在受试者安静状态下，取坐位连续3次测量其右上臂血压值，取平均值。空腹抽取肘静脉血。采用葡萄糖氧化酶法测空腹血糖(草酸钾氧化钠抗凝：2 mg/ml血液)；全自动生化分析仪测血脂、肝功、肾功、电解质；低压液相层析柱法测糖化血红蛋白(Glycohemoglobin, HbA1c)(Ethylenediamine tetraacetic acid , EDTA抗凝全血，EDTA:血量=1.5 mg/ml)；ELISA法检测血清中VECF的水平(试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。化学发光法测定UAER，3到6个月内连续 3 次检测尿微量白蛋白排泄率取平均值，同时排除其他急慢性肾病和运动、感染、发热、充血性心衰、高血压、脓尿和血尿对尿蛋白的影响；由专科眼科医师行眼底镜或眼底荧光素造影检查，根据1985年第三届全国眼科学术会议通过的《糖尿病视网膜病变分期标准草案》[2]诊断。

2 结 果

2.1各病例组间临床及生化指标的比较 NC组、DM组及DPN组之间的性别构成比、年龄、血压、BMI无统计学差异(P>0.05)，DM组与DR组病程和血压水平无显著差异(P>0.05)；而血糖、HbA1c、TC、TG，VEGF和HCY水平DM和DR组显著高于NC组(P<0.05)，DR组显著高于DM组(P<0.05)；而空腹C肽(FCP)和餐后C肽(PCP)水平DR组显著低于DM组和NC组(P<0.05)，DM组显著低于NC组(P<0.05)。伴发肾脏病变的比率DR组(64.17%)显著高于DM组(38.64%)(χ2=15.342,P<0.05)，糖尿病家族史比率DR组(17.89%)显著高于单纯组糖尿病 (3.26%)，(χ2=7.568,P<0.05)。(见表1)。

2.2糖尿病视网膜病变发病的多重危险因素分析 以有无 DR 为因变量，选择糖尿病视网膜病变可能的危险因素先进行单因素Logistic 回归分析，分别研究各种生化及临床指标对 DR发病的影响，结果显示HbA1c、TC、LDL-C、VEGF水平，伴发肾脏病变与 2型糖尿病视网膜病变成正相关，为了去除交互作用的影响，筛选出影响DR发病最有意义的指标，进行多个因素对DR发生危险性的综合估计，我们采用forward conditional逐步回归法将单因素回归有意义的变量逐个引入多因素条件Logistic 回归方程，结果显示： HbA1c，LDL-C、TC、合并肾脏病变、VEGF水平进入回归方程，OR值均大于1(见表 2)。多因素综合估计DR发生危险度的公式如下：Logistic回归预测DR发病风险的方程为：

P=1/[1+

e-(-8.825+0.316*A+0.589*B+0.602*C+0.398*D +1.496*E)]

(方程中A代表HbA1c、B代表LDL-C、C代表肾脏病变、D代表TC 、E代表VEGF)(见表2)。

表1 不同病例组间临床及生化指标的比较

与NC组相比, Compared to NC genotype，aP<0.05,bP<0.01；与DM组相比,ComparedtoDMgenotype,cP<0.05，dP<0.01.

(Duration：病程; FBG , Fasting blood glucose: 空腹血糖；PBG , Postprandial blood glucose：餐后2小时血糖；HbA1c , Glycohemoglobin: 糖化血红蛋白；BMI , Bodymass index: 体重指数；TC ,Total cholesterol ：总胆固醇；TG , Triglyceride:甘油三酯；HDL-c , High-density lipoprotein cholesterol:高密度脂蛋白胆固醇；LDL-c , Low density lipoprotein cholesterol：低密度脂蛋白胆固醇；SBP ,Systolic blood pressure :收缩压；DBP , Diastolic blood pressure: 舒张压；FCP , Fasting c-peptide：空腹C肽；PCP , Postprandial c-peptide:餐后C肽；VEGF，Vascular endothelial growth factor：血管内皮生长因子)

表2 糖尿病视网膜病变各危险因素的Logistic回归分析结果

(β：回归系数，Regression coefficient；SE：Standard deviation，标准差；CI：The 95% confidence interval，95%的置信区间)

3 讨 论

3.1糖、脂代谢紊乱与糖尿病视网膜病变的关系 多元回归显示：代表血糖控制情况的HbA1c与DR成正相关，提示高糖可能是DR发生发展中的一个重要危险因素。虽然本研究中血糖的差异不明显，而HbA1c在两组间的差异是显著的，可能与我们的样本量不够大有关，HbA1c更能代表一种长期的血糖控制水平，而DR的发生同样是一个漫长的过程。动物实验及体外培养研究发现：高血糖可激活脏器局部内分泌激素(或细胞因子)，如血管紧张素及其受体以及NO、内皮素、血管内皮生长因子的表达均可增加，这些激素水平的增加加重了脏器局部的血流动力学紊乱，促进了DR的发生发展；此外，在高糖作用下，多元醇代谢旁路的激活，红细胞携氧功能障碍，以及糖基化终产物作用下诱发的基因表达异常也参与了DR的进展[3]，以上的研究与本研究结果是相符的。本研究还发现：TC、LDL-C等代表脂代谢紊乱的指标与DR发生呈正相关。且多元回归进入回归方程，提示高脂血症可能是糖尿病视网膜病的独立危险因素。以往的研究认为，高脂血症可能促进了DN的发生与发展，其机制可能为:高血脂可通过影响凝血及纤溶系统的活性，产生大量的脂质氧化物，沉积于血管内皮，造成内皮细胞的破坏，加速了动脉硬化等机制[4]，与本研究结果是一致的，因此，加强血脂控制不仅可以减少糖尿病大血管病变，也可以减少糖尿病视网膜病变的发生率。

3.2糖尿病视网膜病变与细胞因子VEGF的关系 以往的研究表明许多生长因子参与了新生血管的形成, 本研究针对近年讨论较多的VEGF与视网膜病变的关系进行了研究， VEGF具有促进内皮细胞增殖,增加血管通透性,诱导血管生成等多种生理功能。国内外已有一些实验证明在增殖型糖尿病视网膜病变的玻璃体、视网膜中VEGF的含量和表达是增加的,提示VEGF在增殖型糖尿病视网膜病变中有重要作用。众多的体内体外研究发现VEGF高表达与DR发病危险呈正相关[5,6]，和我们的研究是一致的。

3.3眼底病变与糖尿病肾病的关系 本研究中发现：DR与DN有显著统计学关联，说明二者在发病机制上具有相通性，这与大量前人的研究结果是一致的。Gilbert RE[7]的研究认为：二者同属糖尿病微血管病变，具有相似的发病机理，糖尿病肾病可通过血压、纤维蛋白原和脂蛋白的升高加速糖尿病视网膜病变的进展,如果终末期肾病患者接受肾移植而不是透析治疗,视力的预后较好[8]。Jensen T[9]的研究发现：并发早期肾病的糖尿病患者增殖性视网膜病变的年发生率是10%～15%，而在无肾病的人群中糖尿病视网膜病变发生率仅1%, 临床上,眼底改变轻者,糖尿病肾病亦轻，有增殖性视网膜病变者,其肾病也重。糖尿病患者无论存在单纯型或增殖型视网膜病变,肾血流速度、肾脏排泄和肾小球滤过率均较眼底正常的糖尿病患者明显降低, Klein R[10]的研究发现在出现明显蛋白尿之前，肾小球基底膜厚度与糖尿病视网膜病变程度呈正相关。提示糖尿病视网膜病变患者易于并发糖尿病肾病,二者密切相关,对有糖尿病肾病的患者均应列为视网膜病变的高危患者。

总之，DR是一种多基因遗传异质性疾病，高血糖及代谢紊论是最重要的始动因素，提示我们及早改善 DM 时引起的高血糖，高血脂和贫血缺氧状态，有可能减少一些有害因子的表达水平，降低 DR 发生的危险参考文献

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